[发明专利]一种重组激肽释放酶冻干粉制剂

说明书

本发明提供了一种激肽释放酶冻干粉制剂，所述的冻干粉制剂中含有重组激肽释放酶、赋形剂、渗透压调节剂、pH调节剂和缓冲剂。所述的冻干粉制剂每1000瓶中含有：重组激肽释放酶100‑200PNA单位，赋形剂2‑60g，渗透压调节剂9‑50g，缓冲剂0‑20g；本发明生产的重组激肽释放酶冻干粉所用配方组分简单，使用特定的赋形剂及强化剂，并控制两者比例，使制备的冻干粉稳定性高、杂质少、副作用低，安全性高；而且本发明生产的重组激肽释放酶冻干粉生物利用度高，使用方便，吸收快，发挥作用迅速而且所用试剂简单，操作方便，生产成本低，便与储存和使用。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种重组激肽释放酶冻干粉制剂。

背景技术

重组激肽释放酶是一组存在于多数组织和体液中的丝氨酸蛋白酶，是一种肽链内切酶。它特异性的在碳末端切割底物肽，可裂解激肽原释放具有活性的激肽，由激肽发挥扩张毛细血管、松弛血管平滑肌、改善微循环、抗凝、溶血栓、降低血液粘度和血压，以及具有治疗不孕不育症等作用。其英文名为Kallikrein与Kininogenase、Kallidinogenase、Kininogenin所描述的都是同一类成分。目前已经从人和动物体的不同组织、器官或尿液中获得许多Kallikrein类成分，其中将含量最高，发现也最早的命名为Kallikrein-1(重组激肽释放酶-1)。该成分在人或哺乳动物的胰腺和肾脏中含量最高，其代谢后又通过肾脏，随尿排出体外。因此，从人或动物尿中分离出来的早年所称的尿激肽原酶(或尿重组激肽释放酶)实际上就是新分类中的重组激肽释放酶(Kallikrein)。重组激肽释放酶可以有效防止血栓，对糖尿病以及高血压引起的疾病也有很好的治疗作用。

但是一方面，重组激肽释放酶在溶液状态下极不稳定，因此制备稳定的含重组激肽释放酶的药物一直是医学领域的迫切需要。另一方面，在制备成药物制剂后，不可避免地会引起各种不良反应。按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应(AdverseDrug Reactions，ADR)指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。目前关于重组激肽释放酶注射液不良反应的报告主要为：心脑血管系统不良反应(例如皮肤潮红、血压下降、结膜充血、胸闷、伴发心绞痛等)、神经系统不良反应(头痛、出汗、头晕、乏力)、消化系统不良反应(恶心、呕吐、腹泻、上消化道出血)、全身性不良反应(发热等)以及其他不良反应(剧烈咳嗽、皮疹等)。也曾出现过严重的不良反应报告，例如梗死灶内出血，甚至患者死亡。上述药物不良反应可能会引起用药者的身体不适，甚至致使病情恶化，引发新的疾病。因此制备低不良反应的重组激肽释放酶制剂也是本领域的一个关注重点。

例如中国专利申请200810038422中公开了一种稳定的重组激肽释放酶-1注射液，该注射液中除含有重组激肽释放酶-1、磷酸盐缓冲液、氯化钠和蛋白酶保护剂，为了提高其注射液的活性，还加入了一定量的防腐剂。由于以液体形式存在，其稳定性明显劣于冻干粉制剂，因此为了一定程度提高稳定性，该发明加入了各种蛋白酶保护剂以及防腐剂，无疑大大提高了其致敏风险，和不良反应发生率。再一方面，由于重组激肽释放酶-1是一种蛋白酶，其活性敏感，因此无法排除防腐剂的使用是否会导致重组激肽释放酶-1活性的降低。

为了增加重组激肽释放酶类药物的稳定性及便携性，通常将重组激肽释放酶冻干保存，使用时将冻干制剂再配制成注射溶液。，但由于重组激肽释放酶在溶液中的活性稳定性很差，所以配制的溶液也需要尽快使用，以避免活性丧失。例如中国专利CN2004100960604中公开了一种用于提高人尿激肽原酶稳定性的药物组合物，该组合物用甘露醇、右旋糖酐、水解明胶和柠檬酸钠中的一种或几种组合，配制成水溶液，临床应用使用于溶解人尿激肽原酶冻干粉。该发明虽然提高了重组激肽释放酶冻干粉，然而其关注点并非含有重组激肽释放酶的药物制剂，而是用于溶剂药物的水溶液。也完全没有关注重组激肽释放酶制剂的不良反应情况。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提高重组激肽释放酶制剂的稳定性，降低其不良反应发生率。

术语：