[发明专利]作为FGFR4抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明提供了一种作为FGFR4(成纤维细胞生长因子受体4)抑制剂的杂环化合物。具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物。式(I)中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有FGFR4抑制活性，可以用于预防或治疗与FGFR4活性或表达量相关的疾病，也可以和其它药物联合使用用于治疗各种相关疾病。

技术领域

本发明提供了一类新型杂环化合物，其合成及作为FGFR4抑制剂的应用。

背景技术

FGFR(成纤维细胞生长因子受体)是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，共有4种受体FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。FGFR激活突变不仅可以促使恶性肿瘤细胞增殖和抑制凋亡，还能在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。在非小细胞肺癌，肝癌，乳腺癌，膀胱癌及其它多种癌症等都存在FGFR的高表达，因此对于表达FGFR异常的肿瘤患者，FGFR小分子激酶抑制剂是一种很有前途的治疗方法，选择性FGFR小分子抑制剂的研发受到越来越多的关注。

肝癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在中国每年就有46.6万新发肝癌病例和42.2万肝癌死亡病例。研究表明，FGFR4-FGF19信号系统与肝细胞癌(HCCs)紧密相关，FGFR4是在人的肝细胞高度表达的FGFR亚型，在肝癌病人中发现多种FGFR4的变异。选择性抑制FGFR4而不抑制其他亚型FGFR1、FGFR2、FGFR3可以避免一定的毒性，很有可能成为治疗肝癌一个重要的靶点。临床研究已经表明FGFR抑制剂可以用于多种癌症的治疗，但迫切需求开发选择性FGFR4抑制剂用于多种肿瘤的治疗，尤其是肝癌的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的FGFR4抑制剂，以及它们的制备方法和应用。

本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：

其中：

T¹为N或CR¹，其中R¹选自下组：氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、氰基、CO₂NH₂、卤代C_1-4烷基或羟基取代的C_1-4烷基；

T²为CR²，其中R²选自下组：-O(CR⁷R⁸)_n-R⁶、或-NR⁵(CR⁷R⁸)_n-R⁶；

R⁵为氢或C_1-4烷基；

R⁶为未取代或被-OH取代的C_3-12环烷基(包括单环、桥环、螺环、并环)；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、或C_1-4烷基；

Z为CH或N；其中，当T¹为N,T²和Z不是N；当T²为N,T¹和Z不是N；当Z为N,T¹和T²不是N；

Y为NR或O，其中R为氢或C_1-4烷基；

W为氢或C_1-4烷基；