[发明专利]艾瑞布林中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种艾瑞布林中间体的合成方法，主要为以式1所示化合物为原料与N‑碘代丁二酰亚胺反应，再进行羟基保护反应制备获得目标产物式4所示化合物。本发明技术方案操作步骤简便，反应条件温和，而且反应过程中副产物少，和现有技术相比目标产物的产率和收率都有显著的提高，非常适合工业化生产。

[技术领域]

本发明涉及一种艾瑞布林中间体的合成方法。

[背景技术]

艾瑞布林(eribulin)是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质。其药用作用机理是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。该药物临床药用成份为艾瑞布林甲磺酸，商品名为Halaven，由日本Eisai公司研发,于2010年11月15日在美国首次上市，美国食品药品管理局(FDA)批准Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者，该药品随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市。

甲磺酸艾瑞布林英文名称Eribulin mesylate，分子式C₄₀H₅₉NO₁₁·CH₄O₃S，分子量826，结构式如下：

艾瑞布林生产中的中间体包括式4所示化合物，结构式如下：

WO2005118565A1中公开了制备式4所示化合物的一种方法，其工艺路线为先进行羟基保护再添加可离去基团，这种工艺方法存在操作步骤繁琐，反应过程中极易产生杂质，并且后处理纯化困难，导致产品的纯度和整个反应体系的收率都较低，关键中间体质量较差等问题，给原料药合成过程中的质量控制带来较大的麻烦，也不利于工业化生产。

[发明内容]

本发明的目的之一在于降低反应副产物，简化反应步骤，提高目标产物的产率和收率，以适合工业化生产。

为了实现上述目的，提供一种式4中间体的合成方法，

-R¹为CHO或COOR²，-R²为合适的羧基保护基；-LG为合适的离去基，每个-PG为独立任选的羟基保护基，

包括以下步骤：

i.式1化合物通过反应得到式2化合物，

ii.式2化合物通过反应获得式3化合物，

iii.式3化合物通过反应获得式4化合物。

上述合成方法还具有如下优化方法：

-LG优选自卤素，-R²优选为C_1-6的脂肪族基团，

而式4的化合物进一步是：

合成上述式5化合物的优化方案如下：

在步骤i中，以式1所示化合物为原料，叔丁基二甲基氯硅烷为催化剂的条件下与N-碘代丁二酰亚胺反应，制备获得式6所示化合物：

在步骤ii中，将式6所示化合物在醋酸和水混合溶液中反应，制备获得式7所示化合物，

在步骤iii中，将式7所示化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在2，6-二甲基吡啶作用下反应，制备获得式5所示化合物。