[发明专利]一种聚乙二醇-去氧胆酸及其衍生物的制备方法和应用

说明书

本发明属制药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇‑去氧胆酸及其衍生物的制备方法和应用；聚乙二醇‑去氧胆酸衍生物的母核为聚乙二醇‑去氧胆酸，连接键是氧化还原敏感键、pH敏感键或酶易水解键，配体为疏水性聚氨基酸类化合物、生物相容性聚合物或难溶性抗癌药物；聚乙二醇‑去氧胆酸的制备方法为将去氧胆酸和4‑二甲氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中得到去氧胆酸溶液，再取聚乙二醇溶于二氯甲烷中得到聚乙二醇溶液，然后将去氧胆酸溶液和聚乙二醇溶液逐滴滴加到反应瓶中，加入催化剂，反应后得到聚乙二醇‑去氧胆酸。本发明制备得到的聚乙二醇‑去氧胆酸及其衍生物拥有良好的抗多药耐药性，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属制药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇-去氧胆酸及其衍生物的制备方法和应用。

背景技术

化疗是治疗癌症最常见的手段，但是化疗的效果会因为肿瘤细胞拥有抗耐药性而失败。多药耐药(MDR)，是指肿瘤细胞对不同结构和作用机理的药物产生交叉耐受性，肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药是成为化疗成功的障碍。据不完全统计，90％以上的患者死因与多药耐药有关。MDR的产生的原因有很多，1976年juliano用中国仓鼠卵巢细胞使其对秋水仙碱耐药，首先揭示了MDR与细胞内药物浓度降低有关，并证实细胞内存在一种能量依赖性膜转运蛋白，P-gp作为一种ATP酶活性的跨膜泵或“换位酶”，将摄入细胞内的药物泵出，促使其外流而维持细胞内化疗药物的低浓度水平。因此P-gp的过度表达与肿瘤细胞的固有耐药性有关.

目前临床上使用的抗癌药物，如阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、紫杉醇、长春新碱、顺铂、喜树碱类等，均为耐药肿瘤细胞所抗。肿瘤细胞获得的抗药性，并不针对一种抗癌药，而是对多种抗癌药，即多药耐药，要增加多药耐药肿瘤细胞对药物的敏感性，办法之一就是促进或抑制P-gp蛋白的功能，增加其蛋白表达量的比例，从而增强肿瘤细胞的凋亡，因此研制促进或抑制这些蛋白功能的药物对肿瘤的化疗有重要意义。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供一种聚乙二醇-去氧胆酸及其衍生物的制备方法和应用。本发明制备得到的聚乙二醇-去氧胆酸及其衍生物拥有良好的抗多药耐药性，通过体外肿瘤细胞实验验证其抗多药耐药效应，表明其在抗多药耐药研究中具有良好的应用前景。

为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：

一种聚乙二醇-去氧胆酸(PEG-DCA)，具有如下分子结构式：

一种聚乙二醇-去氧胆酸衍生物，母核为聚乙二醇-去氧胆酸，连接键是氧化还原敏感键、pH敏感键或酶易水解键，配体为疏水性聚氨基酸类化合物、生物相容性聚合物或难溶性抗癌药物。

优选地，所述氧化还原敏感键为二硫键和单硫键；所述pH敏感键为腙键或亚胺键；所述酶易水解键为酯键、酰胺键或短肽链；所述疏水性聚氨基酸类化合物为聚天冬氨酸苄酯、聚谷氨酸苄酯或聚丙氨酸；所述生物相容性聚合物为聚乳酸或聚己内酯；所述难溶性抗癌药物为紫杉醇、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、长春新碱、喜树碱类或多西他赛。

优选地，所述二硫键为3,3’-二硫代二丙羧基。

一种聚乙二醇-去氧胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将去氧胆酸和4-二甲氨基吡啶溶于无水二氯甲烷中得到去氧胆酸溶液，再取聚乙二醇溶于二氯甲烷中得到聚乙二醇溶液，然后将去氧胆酸溶液和聚乙二醇溶液逐滴滴加到反应瓶中，加入催化剂，反应后经过抽滤、萃取、真空干燥处理后得到聚乙二醇-去氧胆酸。

一种聚乙二醇-去氧胆酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：