[发明专利]一种聚乙二醇-去氧胆酸及其衍生物的制备方法和应用

权利要求书

1.一种聚乙二醇-去氧胆酸衍生物的制备方法，其特征在于制备过程如下：

(1)3,3’-二硫代二丙酸酐的合成

称取3,3’-二硫代二丙酸5g置于真空干燥箱中30℃干燥，另量取50mL乙酰氯于75℃下重新蒸出，蒸馏装置全程密封置于通风橱内，取出真空干燥后的3,3’-二硫代二丙酸，加入上述新蒸乙酰氯，70℃下回流2h，回流结束后减压蒸出多余的乙酰氯，剩余物加过量冰无水乙醚沉淀，置于冰箱下层-20℃冷冻过夜，次日抽滤，取沉淀物于真空干燥箱中45℃干燥10h，得浅黄至灰黄色片状固体，产率60％；反应过程如下：

(2)PEG-DCA-DTPA的合成

称取步骤(1)合成的3,3’-二硫代二丙酸酐1.07g，置于100mL的圆底三颈烧瓶中，加入40mL无水DMF，室温下N₂保护搅拌至完全溶解后，加入PEG-DCA 1.5922g，完全溶解后再加入DMAP 0.171g，另用滴管吸取三乙胺0.5mL加入其中，室温下继续反应8h，反应完毕后减压旋去溶剂，加入50mL的乙酸乙酯将其溶解完全，用0.5mol/L的稀盐酸洗2遍，饱和氯化钠溶液洗2遍，加无水硫酸镁干燥，密封放置2h使其完全干燥，抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩后加冰无水乙醚沉淀，置冰箱下层冷冻过夜，抽滤，取沉淀物置真空干燥箱40℃下干燥12h以上，即得深棕色粉末状产物，产率65％；反应过程如下：

(3)正丙胺-聚天冬氨酸苄酯nPBLA的合成

称取BLA-NCA 2.4923g于100mL三颈圆底烧瓶中，加入60mL新蒸无水二氯甲烷，室温氮气保护下低速搅拌30min以上，用移液器精密移取正丙胺0.5mmol加入到上述反应物中，室温下搅拌72h，反应完毕后将反应得到的溶液滴入过量冰无水乙醚中进行沉淀，置冰箱下层冷冻12h以上使沉淀完全，过滤，取沉淀物35℃下真空干燥24h，得纯白色疏松粉末，产率85％；反应过程如下：

(4)聚乙二醇-去氧胆酸衍生物

称取步骤(2)合成的PEG-DCA-DTPA 0.2478g，DMAP 0.049g，加入10mL无水二氯甲烷，N₂保护下搅拌40min，另称取步骤(3)中的nPBLA 0.2048g溶于5mL无水二氯甲烷中，完全溶解后逐滴加入上述反应液当中，滴加完以后加入DCC 0.0845g，室温继续反应72h，反应结束后抽滤，滤液浓缩后加冰乙醚沉淀，置冰箱内冷冻使其沉淀完全后抽滤，取滤饼35℃下真空干燥，得到聚乙二醇-去氧胆酸衍生物1，即PEG-DCA-SS-nPBLA；反应过程如下：

2.一种聚乙二醇-去氧胆酸衍生物的制备方法，其特征在于制备过程如下：

称取PEG-DCA-DTPA 0.1mmol，DMAP 0.2mmol于100mL的茄型瓶中，加入30mL的无水二氯甲烷溶解，27℃下搅拌1h，然后加入0.35mmol PTX和0.8mmol DCC，进行反应48h，反应结束后，抽滤，浓缩除去部分溶剂，乙醚沉淀，抽滤，35℃真空干燥，再用硅胶柱进行层析，洗脱液二氯甲烷/甲醇的比为80:1，最终得到聚乙二醇-去氧胆酸衍生物2，即PEG-DCA-S-S-PTX。

3.权利要求1或权利要求2所制备得到的聚乙二醇-去氧胆酸衍生物。