[发明专利]一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

酒石酸伐尼克兰（又名：伐伦克林），英文名称：Varenicline tartrate，化学名称：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮杂卓-(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐，商品名畅沛，是由辉瑞公司研制的戒烟药。畅沛可有效缓解对尼古丁的渴求和戒断症状，而且可以在12周的治疗中帮助减少吸烟的快感。

中国专利CN1509174A公开了伐尼克兰的ABC三个晶型及制备方法，其中的三个晶型在不同情况下可以相互转换，B晶型在常温下是较稳定的晶型。但其制备方法复杂，当酒石酸投入量大至2.2当量时，反应时间在5小时左右，产品以B晶为主；当酒石酸投入量为1.1当量时，反应时间需要在20小时以上，方能以B晶为主，且产品往往是A和B的混合晶型，导致所得到的酒石酸伐尼克兰产品质量不稳定，产品纯度有限，不利于制剂的研制和生产，给一致性评价工作带来了很大的困境。

发明内容

发明目的：本发明的目的是解决现有技术中酒石酸伐尼克兰B晶型的制备难题，提供一种适合工业化生产的高纯度酒石酸伐尼克兰制备技术。

本发明的技术方案是：一种高纯度酒石酸伐尼克兰B晶型的制备方法，包括以下制备步骤：

第一步 将伐尼克兰溶解于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-1），过滤。

本步骤所得溶液的中，伐尼克兰的浓度为15-20%（重量体积比）。

第二步 将L-酒石酸溶液于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.3-1），过滤。

本步骤所得溶液中，酒石酸的浓度为13-18%（重量体积比）。

第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加完毕后，降温至-2℃至5℃，继续搅拌1-3小时。

本步骤滴加速度为0.25-0.45L/分钟。

第四步 过滤，滤饼用乙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。得B晶型。

本发明优选的技术方案，所述乙醇与丙酮的混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:（0.5-0.8）。

本发明优选的技术方案，所述乙醇与丙酮的混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.6。

本发明优选的技术方案，第三步滴加速度为0.32-0.40 L/分钟。

本发明优选的技术方案，第三步滴加速度为0.38 L/分钟。

本发明优选的技术方案，第三步冷却至0℃，搅拌析晶。

有益效果：本发明技术方案获得了一种纯度在99.95%以上的酒石酸伐尼克兰B晶型，且晶型稳定。为制剂提供了质量稳定的高纯度的晶型。

实施例1、第一步 将15g伐尼克兰溶解于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.3，过滤。

第二步 将13g L-酒石酸溶液于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.3，过滤。

第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加速度为0.25L/分钟，滴加完毕后，降温至-2℃，继续搅拌1小时。

第四步 过滤，滤饼用体积比为1:0.3的乙醇与丙酮混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。所得产品X射线粉末衍射法检测为B晶型，收率97.23%，高效液相色谱法检测纯度99.56%，熔点210.7℃。

实施例2、

第一步 将20g伐尼克兰溶解于无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:-1，过滤。

第二步 将18g L-酒石酸溶液于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:1，过滤。

第三步 搅拌下，将第二步制备的溶液缓慢滴加到第一步溶液中，滴加速度为0.45L/分钟，滴加完毕后，降温至5℃，继续搅拌3小时。

第四步 过滤，滤饼用乙醇与丙酮的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥。所得产品X射线粉末衍射法检测为B晶型，收率97.01%，高效液相色谱法检测纯度99.82%，熔点210.6℃。

实施例3、第一步 将18g伐尼克兰溶解于100ml无水乙醇与丙酮的混合溶剂中，所述混合溶剂中乙醇与丙酮的体积比为1:0.6，过滤。