[发明专利]作为ALK抑制剂的脲类化合物

说明书

本发明的目的是提供一种作为ALK抑制剂的脲类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。该化合物具有如下通式(I)所示的结构。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物以及用途，具体的，本发明涉及作为ALK抑制剂的新型脲类化合物，以及这些化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。

背景技术

肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一，全球每年新增肺癌病例120万人，因肺癌死亡约150万人。每年经被确诊的新肺癌患者中非小细胞肺癌(NSCLC)患者比例高达85％，而其中又有70％的患者在确诊时已存在局部晚期或远处转移。此外，有数据显示，在NSCLC患者中，约5％的NSCLC存在ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变。全球每年ALK基因突变的新发病例可达6.8万例。据统计，在欧洲，每年肺癌新发病例超过20万，因其死亡的人数占所有癌症相关死亡的20％。来自美国国家癌症研究所的数据显示，2017年预计美国有22.12万新肺癌患者，约有15.80万人死于肺癌。据统计，我国肺癌发病率每年增长26.9％，每年约有60万人死于肺癌，肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。近年来，我国肺癌的发病率和病死率均呈显著升高趋势。预计到2025年，我国肺癌患者将达100万，成为全球第一肺癌大国。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)，是受体酪氨酸激酶(RTKs)的一种，它的激活可促进肿瘤细胞的增殖、分化并促使肿瘤细胞耐药性的产生，虽然ALK融合基因在NSCLC中的占有几率仅为5％，但全球癌症患者的数量是非常巨大的，同时还有不断加剧的趋势。虽然已有ALK抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等上市用于NSCLC的治疗，但是会产生耐药性，存在一定程度的缺陷。如克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至1年后就会发生耐药。而且，两项克唑替尼临床研究观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反应发生率≥25％。因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型ALK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。

发明内容

发明人在研究过程中，发现一类如通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治疗ALK呈阳性的相关癌症。

本发明的第一方面提供一种具有通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基、卤代苄氧基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基；和/或

R₂、R₃相同或不同，且各自独立地选自氢、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者与它们所连接的N原子共同形成五、六或七元杂环基，所述杂环基含有1～2个选自N、O或S的杂原子；同时，该五、六或七元杂环稠合有芳环或杂芳环；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基。