[发明专利]一种制备埃索美拉唑杂质D的方法

说明书

本发明公开一种埃索美拉唑杂质D的制备方法，包括：以奥美拉唑硫醚为起始原料，以SiO₂‑BisILsC₈H₁₇[W₂O₃(O₂)₄]为催化剂，以无水C₁‑C₄低级醇为反应溶剂，以过氧化氢为氧化剂进行氧化反应，反应液过滤后，旋蒸除去滤液中的溶剂，向残余物中加入纯化水和二氯甲烷，有机相除去溶剂得到埃索美拉唑杂质D粗品，粗品再经乙酸乙酯重结晶得到埃索美拉唑杂质D精品。本方法路线短、操作简单，催化剂可循环利用，且通过本方法最终制得的埃索美拉唑杂质D产品收率和纯度较高，能作为制备埃索美拉唑及其盐(钠盐或镁盐)杂质检测中的对照品使用。

技术领域

本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种制备埃索美拉唑杂质D的方法。

背景技术

埃索美拉唑(esomeprazole)，是奥美拉唑的S-异构体，是全球第一个异构体质子泵抑制剂(I-PPI)，由AstraZeneca公司分离合成，能够有效治疗胃溃疡、十二指肠胃溃、反流性食管炎等疾病。在制备埃索美拉唑类药物的过程中存在过度氧化生成奥美拉唑砜，该物质称为埃索美拉唑杂质D(如结构式Ⅱ所示)，化学名S-(-)-5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)磺酰基)-1H-苯并咪唑。

埃索美拉唑类药物中存在多种杂质，这些杂质多数具有潜在的生物活性，会影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。弄清药品中所含杂质的性质，不仅对改进生产工艺有重要的指导作用，也有利于产品质量的提高。在质量研究中对杂质的控制要求极其严格，埃索美拉唑杂质D在埃索美拉唑类药物的质量研究中是一个必检物质，近年来用作质量检测标准品杂质D的用量增加，企业用来购买杂质D的费用随之增加。

关于埃索美拉唑杂质D的制备方法，现有的普遍方法是采用间氯过氧苯甲酸做氧化剂，经柱层析分离获得产品。但间氯过氧苯甲酸价格昂贵，且操作上繁琐，产物收率低，不适合在工业上生产。

清洁氧化剂H₂O₂在硫醚氧化中备受关注，寻找催化性能优良的催化剂是制备埃索美拉唑杂质D的一条途径。中国发明专利申请CN104402865A提到用钨酸钠和冰醋酸协同催化过氧化氢氧化奥美拉唑硫醚获得埃索美拉唑杂质D，该催化剂催化活性虽然高，但是一般只能使用一次，不能多次使用，且不易分离、存在环境污染问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度的埃索美拉唑杂质D的制备方法，该方法将过氧钨酸配合物固载到合适的载体上不仅能有效避免催化剂流失，克服催化剂难以回收再利用和污染环境的缺点，而且路线短、易操作，产品容易纯化，收率和纯度高，制得的埃索美拉唑杂质D能用作杂质检测中的对照品使用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种制备埃索美拉唑杂质D的方法，以奥美拉唑硫醚(如结构式I所示)为起始原料，以SiO₂-BisILsC₈H₁₇[W₂O₃(O₂)₄]为催化剂，以无水C₁-C₄低级醇为反应溶剂，以过氧化氢为氧化剂进行氧化反应，经二氯甲烷萃取得到埃索美拉唑杂质D粗品，再经乙酸乙酯重结晶得到埃索美拉唑杂质D精品。

具体的，本发明所述的制备埃索美拉唑杂质D的方法，包括如下步骤：

步骤(1)、以奥美拉唑硫醚为起始原料，加入无水C₁-C₄低级醇，60±5℃搅拌溶解；；