[发明专利]一种苯甲酰胺衍生物的制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯甲酰胺衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，且随人类生活水平提高，其发病率日趋上升态势，为了治疗癌症，人们已经做了大量的努力来研制各种类型的抗肿瘤药。近年来人们对HDAC靶点的研究日益增多，其中比较典型的HDACIs上市药物有伏立诺他(SAHA)与贝利司他，在调查口服治疗或静脉注射治疗对晚期白血病和实体瘤的抗癌活性、药物动力学性质和药物稳定性的临床Ⅰ期试验中，SAHA表现出较为理想的抗癌活性，但也有相当的毒副作用，这可能与其异羟肟酸结构的不稳定性有关，同时其还存在亚型选择性低的缺点。寻找一种高效、低毒、化学结构稳定的新型HDACIs抗肿瘤药是当前的课题之一。

发明内容

本发明公开一种苯甲酰胺衍生物类化合物，同时公开这种化合物的制备方法及用途。

本发明的苯甲酰胺衍生物类化合物，其化学式如式Ⅰ所示：

其中，取代基R₁为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、N,N-二甲氨基或苯基中的任何一个；取代基R₂为氢或甲基中的任何一个。

本发明公开的苯甲酰胺衍生物类化合物通过反应式II所示方法制备：

本专利合成的苯甲酰胺衍生物HDACi旨在提高传统组蛋白去乙酰化酶锌离子的螯合稳定性，以期获得组蛋白去乙酰化酶抑制作用更强，选择性更强的HDACi，本发明的化合物可在抗肿瘤药物的制备中应用，可以增大HDACi对部分肿瘤细胞的选择性，同时减少细胞毒性。

具体实施方式

一、本发明化合物的制备及表征

本发明化合物的具体制备方法参见反应式Ⅲ：

由式Ⅲ可知，当先用不同的取代苯甲酸及不同的胺，可得到不同的15种目标化合物，这些化合物的制备如下所述：

Ⅰ.称取取代苯甲酸(6mmol)溶于1,4-二氧六环20mL中，后加入N-羟基丁二酰亚胺(NHS)0.83g(7.2mmol)，后称取N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)1.50g(7.2mmol)溶于适量1,4-二氧六环，将此溶液缓慢滴加到上述反应液中常温条件下搅拌6h，期间产生浑浊的白色沉淀(DCU)，反应结束后抽滤除去白色沉淀，留取滤液待用，滤液为淡黄色澄清液体。

Ⅱ.称取碳酸氢钠1.00g(12mmol)溶于适量水中，称取6-氨基己酸0.79g(6mmol)溶于上述碳酸氢钠溶液，充分溶解后将此溶液缓慢滴加至Ⅰ步骤中留取待用的滤液中，50℃下搅拌24h。反应完成后产生少量白色不溶沉淀，抽滤除去沉淀留取滤液，滤液减压蒸除大部分溶剂，剩余物加入水40mL，超声下震摇均匀，用乙酸乙酯(30ml×2)洗滤液，水层用浓盐酸酸化至pH＝3，搅拌10分钟后溶液底部产生黄色油状物，后用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯后抽滤，后将乙酸乙酯减压蒸除浓缩，得到粗产物中间体。

Ⅲ.将上述中间体约5mmol溶于25mL无水四氢呋喃(THF)中，称取0.58g(5mmol)NHS溶于上述溶液中冰浴条件下搅拌，随后称取1.14g(5.5mmol)的DCC加入反应液，0℃条件下搅拌5min，后于室温条件下搅拌反应6h，期间产生浑浊白色沉淀(DCU)，反应结束抽滤除去白色沉淀，滤液减压浓缩，剩余物为产生的活性酯，留取备用。

Ⅳ.上述活性酯溶于25mL无水THF中，置于冰浴中，向内滴加乙醇胺0.31g(5mmol)/2-羟基丙胺0.38g(5mmol)滴加完毕于常温下搅拌反应16h，有白色浑浊固体产生，减压除去四氢呋喃，剩余物用无水甲醇溶解，抽滤，不溶部分弃掉，留取滤液，进行柱层析纯化分离(展开剂：氯仿：乙酸乙酯：甲醇＝4:4:1～4:6:1)，最终可得到15种目标化合物，即化合物e1，化合物e2，……，化合物e15。

本发明的15种目标化合物的结构、产率、性状及谱图数据如下：