[发明专利]HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2

说明书

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM₂及其相关杂质的方法。所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用正己烷与异丙醇的混合溶液作为流动相进行洗脱，进入检测器进行检测；所述相关杂质包括SM_2a、SM_2b、SM_2c、SM_2d、SM_2e和SM_2f的一种或多种。该方法能够实现SM₂中SM_2a、杂质SM_2b、杂质SM_2c、杂质SM_2d、杂质SM_2e、杂质SM_2f有效分离，专属性好，不受空白和其他杂质干扰，且各杂质峰之间分离度均大于1.5，符合有关物质要求。对于实现度他雄胺起始原料SM₂及度他雄胺质量控制具有极其重要的意义。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM₂及其相关杂质的方法。

背景技术

度他雄胺(Dutasteride)，是一种白色结晶固体的化学品，分子式为

C₂₇H₃₀F₆N₂O₂，是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，临床上用于前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验显示度他雄胺能较非那雄胺更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。其结构式如下：

度他雄胺的原研厂家是英国葛兰素史克(GLAXOSMITHKLINE)公司。2002年11月度他雄胺在美国和欧洲上市，商品名为AVODART(适尿通)。 2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。

目前，已有大量文献公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸

(CAS:104239-97-6)以二氯亚砜氯化后再与相应的苯胺反应制备度他雄胺的合成方法，比较有代表性的有：

葛兰素史克公司的中国专利CN1473165A公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶和催化剂二甲基甲酰胺的混合物搅拌并且冷却到-5℃以下，加入二氯亚砜，在15-25℃保持2-3小时后，再加入2,5-(三氟甲基)苯胺和催化剂二甲氨基吡啶，在95-105℃下加热18-24小时制备度他雄胺的方法。

张奎平等[《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》2007(16)233-235]公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸、甲苯的混合物加入反应瓶中，再在-10℃的温度下慢慢滴加吡啶，搅拌10分钟后，再加入二氯亚砜，在 5℃以下搅拌反应3小时之后再加入2,5-二(三氟甲基)苯胺在室温下反应3小时制备得到度他雄胺粗品的方法。

2,5-二三氟甲基苯胺，是度他雄胺关键起始原料SM₂，化学式为C₈H₅F₆N 结构式如下：

对于度他雄胺中间体的相关杂质，在定向合成目标终产品度他雄胺的过程中，需要对相关杂质的含量进行质量控制，以确保终产品的质量。