[发明专利]一种白桦酯醇衍生物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦脂醇衍生物、制备方法及应用，属于药物化学技术领域。以白桦酯醇为母体合成四种衍生物，即对其结构末端进行修饰,在C‑28位引入碳酰化试剂对硝基苯基氯甲酸酯，生成对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯，以此为基础，引入四种具有生物活性及功能性的基团。具体包括引入氨基乙醇结构提高其溶解性；引入具有溶酶体定位作用的N‑氨基吗啉基团以及线粒体靶向定位的三苯基膦活性基团，使其靶向作用于细胞器，提高其生物利用度，发挥更高的生物活性；引入对氨基苯酚结构，使得合成得到的化合物具有一定的抗氧化作用，通过调节细胞内氧化还原的平衡来发挥一定的药理活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种白桦脂醇衍生物、制备方法及应用。

背景技术

白桦脂醇(Betulin)是一种五环三帖类化合物，主要存在于白桦树皮中，高达35％的含量使其很容易从自然界中提取得到。其在消炎、抗癌、抗病毒、保肝、护肝等调节机体免疫功能方面均具有良好活性，因此可作为药物开发的研究。但白桦脂醇存在水溶性差、生物利用度较低等缺陷，上述的不足限制了其在临床医药上的应用。白桦脂醇的化学式如下：

发明内容

本发明针对上述问题，提供四种白桦脂醇衍生物及其制备方法，并通过对其进行初步的生物活性测试，发现能够有效地诱导活化的肝星状细胞凋亡，具有较高的生物利用度，可应用在肝脏相关疾病的医药开发领域。

白桦脂醇的分子结构中的末端基团与其生物活性紧密相关，因此对其进行结构修饰可以有望增加化合物的溶解性，提高生物利用度，降低对正常细胞不必要的损伤。基于此，本发明以白桦酯醇为母体合成四种衍生物，即对其结构末端进行修饰,在C-28位引入碳酰化试剂对硝基苯基氯甲酸酯，生成对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯。以此化合物为基础，引入四种具有生物活性及功能性的基团。具体包括引入氨基乙醇结构提高其溶解性；引入具有溶酶体定位作用的N-氨基吗啉基团以及线粒体靶向定位的三苯基膦活性基团，使其靶向作用于细胞器，提高其生物利用度，发挥更高的生物活性；引入对氨基苯酚结构，使得合成得到的化合物具有一定的抗氧化作用，通过调节细胞内氧化还原的平衡来发挥一定的药理活性。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明所提供的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯，其分子结构式如下所示：

本发明的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯的制备方法，具体方法如下：

以白桦脂醇为原料，以干燥的四氢呋喃作为溶剂，以吡啶作为催化剂，冰浴条件(0-5℃)下滴加用四氢呋喃溶解的对硝基苯基氯甲酸酯，在氮气保护氛围下，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪反应，待白桦脂醇反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体，即为对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯；

其中，白桦脂醇、吡啶与对硝基苯基氯甲酸酯三者的摩尔比为1:1:1。

反应方程式如下：

本发明通过对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯合成的白桦脂醇衍生物B-1，分子结构式如下：

制备的白桦脂醇衍生物B-1的反应式如下：

本发明的白桦脂醇衍生物B-1的制备方法，具体方法如下：

以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入氨基乙醇，并以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-1。