[发明专利]一种西罗莫司自组装胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种西罗莫司口服自组装胶束及其制备方法。

背景技术

西罗莫司(Sirolimus，SRL)，又称雷帕霉素，黄色固体，化学名称为：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。分子式为C₅₁H₇₉NO₁₃，相对分子质量为914.19，熔点在183-185℃之间。

西罗莫司原料价格非常昂贵，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，极微溶于水(2.6μg/mL)，属于强疏水性化合物。《中国药事》2011年25卷7期 “P-糖蛋白最新研究进展”一文指出，西罗莫司作为P-糖蛋白外排的底物，能够与P-gp蛋白竞争性结合，导致西罗莫司被泵到细胞外，降低药物在细胞内的浓度，使疗效显著降低。而且人体口服西罗莫司溶液后，在进入消化道后很容易被酶分解，导致进入血液的西罗莫司药物量很少，生物利用度很低，口服溶液剂仅为14％，且溶液状态下不稳定，西罗莫司口服液需保存于2～8℃条件下，开封后，在1个月内须用完，室温下保存不可超过30天。Elan公司开发的纳米结晶片，制备工艺复杂，生产周期长，其口服生物利用度也仅提高到27％，而且其溶出度低，不能维持平稳的血药浓度，直接导致治疗窗变窄、毒副作用增大。

作为一种新型、强效的大环内酯类免疫抑制剂，西罗莫司主要用于治疗器官移植后的抗排异反应，商品名为雷帕鸣(Rapamycin)。西罗莫司作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的有巨大潜力的免疫抑制剂，正成为肾移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物。器官移植患者由于需终身使用免疫抑制剂来降低移植排斥，医药费的高额支出(按器官移植后存活十年计，需支出的药费高达三十万左右)成为患者及其家庭的沉重负担。而且，临床上低的药物生物利用度直接造成了药物应用的较大损失，并在很大程度上限制了药物的临床使用。因此，改善西罗莫司的溶解性，提高西罗莫司药物制剂的生物利用度，增加西罗莫司在胃肠道中的吸收，提高西罗莫司制剂的疗效，减轻患者用药负担，给患者提供更优的用药选择、提高患者的生活质量具有重要的现实意义。

为了提高西罗莫司药物的溶解度，改善其生物利用度，增强疗效，现有技术公开了大量相关技术文献。公开号为CN103655486A的发明专利申请公开了一种西罗莫司微乳颗粒及其制备方法和应用，该发明使用加热熔融法制备得到西罗莫司微乳颗粒，可以提高制剂的稳定性和溶出速率；公开号为CN103239399A的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，该方法将西罗莫司与共聚维酮的乙醇溶液滴入共聚维酮水溶液中，制得纳米混悬液；公开号为CN105640886A的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司自微乳制剂的制备方法，该方法将西罗莫司加入油相，乳化剂中溶解后，再加入其他原料混合均匀，制得微乳制剂。

2012年12月发表在《中国现代应用药学》第 29卷第12期上的“羟丙基-β-环糊精对西罗莫司的增溶作用研究”一文中公开了一种西罗莫司-羟丙基-β-环糊精包合物的技术，该工艺为：称取羟丙基-β-环糊精适量置于烧杯中加水使溶解，将西罗莫司溶于少量丙酮，西罗莫司与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为 1∶6，缓慢逐滴加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，25 ℃下超声 2小试，置冰箱 4 ℃下冷藏 12 h 后，用0.45 μm 微孔滤膜过滤，滤液经冷冻干燥后用丙酮洗脱游离的西罗莫司，即得包合物，过 80目筛，减压干燥，备用。该工艺使用到了羟丙基-β-环糊精，但其制备工艺复杂，无法应用于工业生产，且该包合物并不具有抑制肠道外排的效果，生物利用度提升不显著，并没有起到很好的增效作用。