[发明专利]一种高纯度头孢洛林酯的精制方法

说明书

本发明涉及一种高纯度头孢洛林酯的精制方法，属于医药技术领域。本发明具体技术方案是：30℃条件下，将头孢洛林酯苯并咪唑粗品加入到混合溶剂中搅拌溶解；搅拌，滴加甲醇；开启降温，同时保持相同上述转速，于‑5℃停止降温，持续搅拌；过滤，滤饼用‑5℃甲醇浸泡，抽滤，洗涤，滤饼平铺在托盘中，厚度1cm，15℃减压干燥，得头孢洛林酯苯并咪唑盐精制品。本发明工艺操作简便易行，收率高，适合工业化大生产。

技术领域：

本发明涉及一种高纯度头孢洛林酯的精制方法，属于医药技术领域。

背景技术：

头孢洛林酯注射剂是一种头孢类抗菌剂，抗菌原理为抑制细菌细胞壁生成发挥作用，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。各国药典对原料药的纯度有很高的要求，高纯度原料药是药品实现安全有效质量可控的重要基础。

头孢洛林酯注射剂，活性成分为：(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰基]-氨基]-3-[4-(1-甲基吡啶-1--4-基)-1,3-噻唑-2-基]-硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸根内盐一醋酸化一水合物，其化学结构式如下：

目前，头孢洛林酯的精制有以下几种方法：

方法一：按照中国专利CN104718216B进行实验，以7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐酸化合物为起始物料与2-(5-二氯膦酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氯缩合，加入咪唑成盐，再结合醋酸和水得到终产品，其纯度为96.4％，以头孢洛林酯咪唑盐计总摩尔收率为63.1％。

方法二：按照中国专利申请CN107216353A中方法进行试验，把头孢洛林酯咪唑盐粗品经溶解、控制温度15-20℃、1-2h的析晶、温度0-5℃时间为2-3h的搅拌、乙醇洗涤得到纯度为97.2％，以头孢洛林酯咪唑盐计总摩尔收率仅为54.6％。该方法较CN104718216B纯度有提高但收率较低。

通过头孢洛林酯与咪唑类化合物成盐，然后精制提高成盐化合物的纯度来间接提高头孢洛林酯成品的纯度已经成为获得高纯度头孢洛林酯的一种有效方法，中国专利申请CN104718216B中未公开头孢洛林酯咪唑盐的具体精制步骤，中国专利申请CN107216353A的纯度收率较低难以达到头孢洛林酯的药典要求和工业化制备要求。

发明内容：

发明目的：克服现有技术的不足，提供一种高纯度头孢洛林酯的精制方法。

技术方案：

本发明具体技术方案是：一种高纯度头孢洛林酯的精制方法，包括以下内容：

第一步30℃条件下，将头孢洛林酯苯并咪唑粗品加入到混合溶剂中搅拌溶解；

本步骤所述混合溶剂选自水与丙酮的组合。

本步骤优选的技术方案，粗品与混合溶剂的质量体积比为1:3.5-4.5。

本步骤优选的技术方案，粗品与混合溶剂的质量体积比为1:4。

第二步搅拌，转速10r/min-20r/min，滴加甲醇，滴加速率为2ml/min-400ml/min，滴加甲醇的体积是头孢洛林酯苯并咪唑粗品质量的1.8-2.2倍；

本步骤优选的技术方案，滴加甲醇的体积是头孢洛林酯苯并咪唑粗品质量的2倍。

第三步开启降温，同时保持相同上述转速，于-5℃停止降温，持续搅拌；

本步骤优选的技术方案，降温速率设定为2℃/h。