[发明专利]一种右雷佐生的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，提供了一种全新的右雷佐生的制备方法，以廉价易得的（±）‑1，2‑丙二胺为起始原料，D‑（‑）‑酒石酸为拆分剂，拆分出的（S）‑1，2‑丙二胺二酒石酸盐与氯化钾反应得到（S）‑1，2‑丙二胺二盐酸盐，再与氯乙酸缩合制得（S）‑N，N，N'，N'‑1，2‑丙二胺四乙酸，最后环合得到右雷佐生，总收率为38.3%，路线具有反应步骤较简单，后处理较方便，无需柱层析分离，产品质量好等优点。

技术领域

本发明涉及制药领域，提供了一种右雷佐生的制备方法。

背景技术

右雷佐生(Dexrazoxane，1)，化学名为(S)-4，4'-(1-甲基-1，2-乙二基)双-2， 6-哌嗪二酮，是抗肿瘤药雷佐生(丙亚胺,razoxane)混旋体中的右旋对映体。为心脏保护药物，临床用于预防蒽环类抗肿瘤药物造成的心脏毒性及白血病患儿因接受化疗而引发的心脏损伤，常作为癌症治疗中的辅助用药。右雷佐生能显著降低由阿霉素所产生的心脏毒性,而对抗肿瘤活性、幸免于难的存活率或非心脏毒性均无影响；由此提示它可增加阿霉素的剂量强度或累积剂量。该药是由美国Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，随后陆续在美国、欧洲、亚洲、非洲等多国上市。最近的研究表明，该药有望成为蒽环类抗肿瘤药物的标准配伍用药，且具有调节拓朴异构酶II的活性和细胞铁代谢等方面的潜力，在癌症治疗、免疫学、感染性疾病等方面的应用将可望成为重点药物。

目前文献报道的合成路线归纳起来主要有三条：1)以(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3) 为起始原料，与氯乙酸缩合制得(S)-N，N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酸(4)，再经环合后制得右雷佐生；2)用(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)与氯乙酸缩合制得(4)，再通过酯化、氨化得到(S)-N，N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酰胺，然后在多聚磷酸催化下环合得右雷佐生(1)；3)用(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)经过氰基化后直接水解得到(S)-N， N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酰胺二盐酸盐，最后与胺基钠在二甲基亚砜溶剂中环合制得右雷佐生(1)。

这三条合成路线都以手性化合物(3)为起始原料，价格昂贵，成本高；中间体的分离采用柱层析，较繁琐；且用到剧毒的氰化物，不宜采用。

发明内容

本发明提供了一种全新的右雷佐生的制备方法，以廉价易得的(±)-1，2-丙二胺(2) 为起始原料，D-(-)-酒石酸为拆分剂，拆分出的(S)-1，2-丙二胺二酒石酸盐与氯化钾反应得到(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)，再与氯乙酸缩合制得(S)-N，N，N'，N'-1，2- 丙二胺四乙酸(4)，最后环合得到右雷佐生(1)，总收率为38.3％。

本发明具体的制备方法包括如下步骤：

步骤1：(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)的制备:将(±)-1，2-丙二胺(2)和D-(-) -酒石酸按摩尔比1:2～4，以水为溶剂加热回流反应2～6小时，发生成盐反应，降温，过滤，得到(S)-1，2-丙二胺二酒石酸盐。(S)-1，2-丙二胺二酒石酸盐和氯化钾加入水，60～80 度反应2小时，0～5度析出晶体。过滤，得到中间体(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)，收率为80％以上，产品纯度超过96.0％。

步骤1中，(±)-1，2-丙二胺(2)和D-(-)-酒石酸配比优选摩尔比1:2～4。

步骤2：(S)-N，N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酸(4)的制备：将(S)-1，2-丙二胺二盐酸盐(3)和氯乙酸加入水，用无机碱控制pH值8～12，室温反应12小时，反应液通入加入丙酮，搅拌下滴加浓盐酸至pH值为2，析出晶体。过滤，得到中间体(4)，收率为70％以上，产品纯度超过95.0％。

步骤2中，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。