[发明专利]干扰能量代谢的药物在胰腺癌复发中的应用

说明书

技术领域

本公开涉及医学、生物领域，尤其是胰腺癌的复发及其治疗领域。

背景技术

胰腺癌的预后极差，5年生存率不足10％，被称为“癌症之王”。大部分患者在确诊时已是晚期，在此之前可毫无症状。大约有20％的患者在确诊后可以进行手术切除，但即便接受了根治性切除，这部分患者还有可能遭遇胰腺癌复发，其5年生存率也仅有25％左右。

吉西他滨是一种细胞毒药物，可以抑制DNA合成，是目前治疗胰腺癌的一线方案之一。在术后进行六个疗程的吉西他滨辅助化疗，相比不进行吉西他滨化疗的患者，无进展生存期和总生存期均有所延长。但是，目前对吉西他滨的耐药和胰腺癌的复发仍没有较好的对策。

胰腺癌干细胞的存在是胰腺癌复发的重要原因之一。近年来，多项研究表明，针对胰腺癌干细胞的能量代谢可以有效破坏干细胞的活力，进而能够抑制胰腺癌的复发。胰腺癌经吉西他滨治疗后，大量分化的肿瘤细胞死亡，残存的肿瘤干细胞对吉西他滨耐药，而这部分细胞正是吉西他滨治疗后胰腺癌复发的重要原因之一。

羧胺三唑(CAI)是一种非细胞毒类的小分子抗肿瘤药物，在多种体内外肿瘤模型中表现出抑瘤作用，不良反应轻微。CAI可以显著抑制多种肿瘤细胞中的线粒体氧化磷酸化过程。

CN1660434A公开了一种可以抗肿瘤活性并且毒性低的抗恶性肿瘤药物组合物，该药物组合物由能升高细胞内cAMP浓度水平的药物与羧胺三唑或其衍生物或其中间体组成。在该申请中，所述的药物组合物能够增加胞内cAMP水平的腺苷酸环化酶激活剂Forskolin、磷酸二脂酶抑制剂茶碱、IBMX能够协同增加羧胺三唑对肿瘤细胞系增殖的抑制效应。

CN101669941A公开了一种联合用药治疗恶性肿瘤的方法，同时公开了一类具有抗肿瘤活性并且毒性低的抗恶性肿瘤组合药物。所述的组合药物包含：对细胞因子具有一定调节作用的抗炎药物(如糖皮质激素类药物、或免疫抑制剂类、或靶向细胞因子的生物药剂)；以及羧胺三唑或其衍生物或其中间体。实验验证，该组合药物能够增加肿瘤细胞对羧胺三唑的敏感性，可作为对多种恶性肿瘤治疗中的广谱药物应用，尤其用于治疗非小细胞肺癌、结肠癌等。

2-脱氧葡萄糖(2-DG)是葡萄糖代谢过程中己糖激酶的抑制剂，能够抑制糖酵解代谢。然而，羧胺三唑和2-脱氧葡萄糖的联合应用目前尚无人报道。

发明内容

鉴于本领域的上述需求，本公开提供了一种药物组合物，其包含：

·羧胺三唑或其可药用盐；以及

·糖酵解抑制剂。

在一些实施方案中，糖酵解抑制剂是指能够抑制糖酵解过程的任何物质；尤其是能够抑制参与糖酵解过程的各种酶。例如，但不限于己糖激酶抑制剂、乳酸脱氢酶抑制剂、丙酮酸激酶、烯醇化酶抑制剂、6-磷酸果糖激酶抑制剂、3-磷酸甘油脱氢酶。

在一些实施方案中，己糖激酶抑制剂选自：氯尼达明、3-溴丙酮酸、亚硒酸钠、2-脱氧葡萄糖或其组合。在一些实施方案中，乳酸脱氢酶抑制剂选自：次黄嘌呤核苷、棉酚、参麦液或其组合。在一些实施方案中，丙酮酸激酶或烯醇化酶抑制剂选自：壳聚糖、L-半胱氨酸、氟化钠或其组合。在一些实施方案中，6-磷酸果糖激酶抑制剂是左旋咪唑。在一些实施方案中，3-磷酸甘油脱氢酶抑制剂是丙酮醛(汪涛，中国药业，糖酵解抑制剂抗肿瘤机制研究，2012，21卷429-430)。

在一些实施方案中，羧胺三唑为式(I)结构所示的化合物：

其中，R₁具有式(II)结构：

在式(II)中：

p为0到2的整数；

m是0到4的整数；

n为0到5的整数；

X可以是O、S、SO、SO₂、CO、CHCN、CH₂或C＝NR₆，其中R₆选自氢、C1-C6的链烷基、羟基、C1-C6的链烷氧基、氨基、C1-C6的链烷氨基、二烷氨基或氰基；

R₄和R₅分别选自：卤素、氰基、硝基、羰基、烷酯基、乙酰氨基、C1-C6链烷酰基、C1-C6链烷基、C1-C6链烷氧基、C1-C6链烷硫基、C1-C6链烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基、或者三氟甲基磺酰基；

R₂选自：氨基、C1-C6链烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰亚胺、脲基酰基、甲酰氨基、甲酰亚胺或胍基；