[发明专利]一种CD44靶向硫酸软骨素-阿霉素缀合物及其PLGA混合胶束

说明书

本发明公开了一种CD44靶向硫酸软骨素‑阿霉素缀合物及其PLGA混合胶束，还提供了相应的制备方法及应用。本发明以硫酸软骨素、阿霉素为原料，制备了硫酸软骨素‑阿霉素缀合物及其PLGA混合胶束，具有疗效好、毒性低、无免疫原性和抗原性、生物相容性良好等特点；本发明首次采用硫酸软骨素修饰阿霉素，可以定向在肿瘤细胞高表达的CD44分子，是一种主动靶向性良好的新药物；与阿霉素相比，本发明所制备的硫酸软骨素‑阿霉素对正常细胞的损害明显降低，可以减轻药物对人体的副作用。本发明所提供的硫酸软骨素‑阿霉素PLGA混合胶束，与阿霉素以及阿霉素PLGA纳米粒相比，更易于进入细胞核内部，且可以逆转乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF‑7/ADR对阿霉素的耐药性，抗肿瘤效果更好。

技术领域

本发明涉及一种阿霉素缀合物，具体涉及一种CD44靶向硫酸软骨素-阿霉素缀合物及其PLGA混合胶束。属于医药技术领域。

背景技术

阿霉素又称多柔比星(Doxorubicin，DOX)，属于蒽环类抗肿瘤抗生素，在临床上已有四十余年的应用历史。其结构式如下：

阿霉素的作用机制是与拓扑异构酶II相互作用形成DNA-拓扑异构酶II-药物三元络合物，抑制RNA转录和DNA复制而发挥抗肿瘤活性。阿霉素是广谱抗肿瘤药，主要用来治疗实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌、肉瘤等。阿霉素可以单独应用或和其他药物联合引用。虽然阿霉素在临床上应用广泛，然而其对于肿瘤细胞却缺乏靶向性。因其可以同时作用于肿瘤细胞和正常生长细胞，这就导致了常规剂量下的用药即可对正常组织器官产生显著的毒副反应，主要表现为：抑制骨髓，导致蓄积性心脏毒性，甚至造成心力衰竭，使患者不能耐受而导致治疗失败。此外，肿瘤细胞对阿霉素易产生自发性和获得性耐药。这些因素无疑限制了阿霉素临床疗效的发挥。

抗肿瘤药物的毒副反应很大程度上是由于药物缺乏靶向性引起的，同时，由于缺乏靶向性及肿瘤细胞的抗药性，也使得常规治疗剂量下病灶肿瘤细胞内的有效药物浓度过低。靶向给药能够将药物选择性地传递至靶部位，提高药物在病灶部位的浓度，减少在正常组织细胞中的积累，是提高疗效和降低抗肿瘤药物毒副反应的最有效方法之一，也是近年来抗肿瘤药物研究的热点领域。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种CD44靶向硫酸软骨素-阿霉素缀合物及其PLGA混合胶束，本发明还提供了相应的制备方法及应用。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种CD44靶向硫酸软骨素-阿霉素缀合物，其重均分子量(Mw)为3,100～53,000Da，化学结构式如下：

其中n为8～150的整数；阿霉素取代度为0.1～8％。

上述一种CD44靶向硫酸软骨素-阿霉素缀合物的制备方法，具体方法是：将硫酸软骨素(chondroitin sulfate，CS)溶于第一部分甲酰胺中，加入EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)使其溶解，10～50℃搅拌8～16小时，得到第一溶液；阿霉素(DOX)溶于第二部分甲酰胺，完全溶解后加三乙胺，然后将其加入第一溶液中室温(25℃)反应12～24小时，避光透析去除未反应的试剂及溶剂，冷冻干燥，即得；其中，硫酸软骨素、EDC、NHS、阿霉素、第一部分甲酰胺、第二部分甲酰胺、三乙胺的质量体积比为0.5g：0.25g：0.5g：0.06g：10mL：5mL：0.08mL；化学反应式如下：

优选的，硫酸软骨素的重均分子量为3,000～40,000Da。

优选的，避光透析的具体工艺条件为：4～20℃避光条件下利用甲酰胺、无氧水依次透析2～7天去除未反应的试剂及溶剂。