[发明专利]一种美海曲林萘二磺酸的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将甲基亚胺‑N,N‑二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐;(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼;(3)N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5‑萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸，收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种美海曲林萘二磺酸的制备方法。

背景技术

美海曲林萘二磺酸是新一代抗组胺药,临床上用于寻麻疹、鼻炎、血管神经性水肿及血清病,抗过敏的疗效是扑尔敏的10倍。但在我国,这类药品基本上依赖于进口。随着城镇居民基本医疗保险制度试点范围的不断扩大,农村新型合作医疗全面推进,新一轮医药卫生体制改革方案的出台实施,国内医药消费市场巨大潜力逐渐凸显,有力地推动了医药水平的整体升级。医学的进步和人们自我药疗比重的提高,推动了抗组胺药市场的发展进程,抗组胺药物呈现出持续增长的趋势,已成为入网医院用药量16大类别中的重要分支。

美海曲林萘二磺酸(MebhydrolinNapadisylate)为白色结晶性粉末,熔点为280℃(分解), 溶于二甲基甲酰胺及氨水溶液,微溶于乙醇、甲醇、氯仿,不溶于醚。分子结构如下。

专利CN1590387介绍美海曲林萘二磺酸该产品的合成。其主要过程如下:(1)将丙烯酸甲酯加入甲胺,反应得加成物甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯。然后加入甲苯和甲醇钠,调节pH,冷却提取,得N-甲基-4-哌啶酮；(2)将二甲苯,苯肼和三乙胺滴加氯苄得苄基苯肼；(3)稀硫酸中加入哌啶酮和苄基苯肼,合成美海曲林硫酸；(4)蒸馏水中加入1,5-萘二磺酸钠、美海曲林硫酸盐,成盐反应,得到外观微黄色固体产品。

实际操作发现,在该方法的最后一步成盐反应中,由硫酸盐生成磺酸的转化反应不彻底, 最终产品中硫酸根离子浓度偏高,产品精制困难,产品质量达不到要求。

针对这一问题,我们对以上工艺做了重大改进,废弃硫酸酸化脱羧流程,改用盐酸脱羧工艺。成功地避开了上述路线的不利反应条件，产品收率高，条件温和，纯化方便，符合工业化生产的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐；(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼；(3)N-甲基-4- 哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸，收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

本发明的合成路线具体包括以下三个步骤；

步骤1：制备N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液:在反应釜内加入有机溶剂，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯后降温加入甲醇钠,搅拌加热反应4～12小时。强烈后强烈搅拌下滴加盐酸至溶液澄清, 静置分层,分取甲苯，水层加热回流脱羧，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，溶液不经后处理直接进行下一步。

步骤1所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品，化学名为甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯，含量大于98％。

步骤1中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯，更优选甲苯、二甲苯。

步骤1中的甲醇钠优选固体甲醇钠和液体甲醇钠，更优选固体甲醇钠。

步骤2：制备苄基苯肼:反应釜通氮气保护,碱性物质条件下加入有机溶剂、苯肼,控制搅拌温度滴加氯化苄,滴毕,回流数小时,再降至室温过滤。