[发明专利]一种奥替溴铵的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，提供了一种奥替溴铵的制备方法，以水杨酸甲酯为起始原料,与正溴辛烷生成邻辛氧基苯甲酸甲酯,再脱酯得到邻辛氧基苯甲酸，邻辛氧基苯甲酸在氯甲酸乙酯的缩合作用与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物N,N‑二乙基‑2‑[4‑(2‑辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺,再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵,总收率为48.3%,改进后的奥替溴铵合成工艺操作简便,适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药品的合成领域，具体涉及一种奥替溴铵的制备方法。

背景技术

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种临床常见的肠道功能性疾病,表现为反复发作的腹痛、腹胀和排便习惯改变等,影响患者的生活质量。大量研究表明,IBS的发生可能与肠道动力异常,特别是痉挛性收缩活动频繁有关。

奥替溴铵(otilonium bromide)具有显著的胃肠道解痉作用,国外已广泛用于IBS患者的治疗。该药由意大利美纳里尼制药工业联合股份有限公司研制,2000年进口到我国,商品名为斯巴敏(Spasmomen),化学名为N,N-二乙基-N-甲基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙烷铵溴化物(1),本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙离子内流、拮抗毒覃碱受体和速激肽 NK2受体的作用,对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解痉作用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉剂,广泛用于肠易激综合征(IBS)的治疗。

专利GB1181406报道了奥替溴铵的合成方法，以水杨酸为起始原料,先对羧基进行保护, 然后与正溴辛烷成醚,再脱保护得到邻辛氧基苯甲酸；将邻辛氧基苯甲酸制成酰氯后,与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物N,N-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5),(5) 再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵(1),总收率为36.3％。目前国内仅有该药的进口产品销售,尚未见有关该药的合成研究报道,因此对奥替溴铵的合成工艺进行研究具有重要意义。

发明内容

本发明在于提供了一种奥替溴铵的制备方法，以水杨酸甲酯(2)为起始原料,与正溴辛烷生成邻辛氧基苯甲酸甲酯(3),再脱酯得到邻辛氧基苯甲酸(4)，邻辛氧基苯甲酸(4)在氯甲酸乙酯的缩合作用与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物N,N-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基) 苯甲酰氧基]乙胺(5),(5)再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵(1),总收率为48.3％。

本发明综合考虑各种实际因素，具体的制备步骤如下：

以水杨酸甲酯(2)为起始原料,与正溴辛烷制备邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)；

邻辛氧基苯甲酸甲酯(3)在碱性条件下，水解、酸化，生成邻辛氧基苯甲酸(4)；

邻辛氧基苯甲酸(4)在氯甲酸乙酯的缩合作用与盐酸普鲁卡因缩合,得化合物N,N-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)；

N,N-二乙基-2-[4-(2-辛基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺(5)再与溴甲烷反应得到目标化合物奥替溴铵(1)。

本发明路线的创新点在于：

由(2)制备(3)时，原专利路线中使用DMF为溶剂,但收率较低,后处理复杂,产品颜色很深,本发明改用乙腈为溶剂,产物品质大为提高,后处理简单可行。