[发明专利]一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法

说明书

本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，包括以下步骤：以(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲酮为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中加氢搅拌反应后，得到(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇，本发明的方法在生产工艺上仅用一步催化加氢反应即可得到高纯度的产物，大大缩短工艺周期，具有合成路线简洁、催化剂用量少、反应工艺稳定、环保经济等特点，在(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇的生产制备方面具有很高的工业应用价值。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法。

背景技术

苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine besilate)，化学名为4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基] 甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单磺酸盐，是日本Ube Industries公司研发的抗过敏药，2000年首次在日本上市，商品名Talion。本品是组胺H₁受体拮抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好。苯磺酸贝他斯汀还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏炎症。

苯磺酸贝他斯汀，其手性结构主要由(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的中间体构成，其光学纯度直接影响终产品的手性纯度，也直接影响产品的药效。所以，合成光学纯度高的(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇就变得非常重要了。

目前，合成(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇此手性中间体主要由下列几种方法：

1.利用小分子催化剂还原原料酮，得到手性中间体(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2- 基)甲醇，此种方法得到的产品手性纯度不高，需要进一步纯化得到，并且环境污染严重。

2.利用BINAP催化剂进行手性不对称还原，此种方法由于BINAP被专利保护而受限制，也需要进一步纯化得到高光学纯度产品。

其他的利用手性砌块的方法，步骤长且收率低，不是工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，步骤如下：以(4-氯苯基)(吡啶-2- 基)甲酮(I)为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中加氢搅拌反应后，得到(S)- (4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(II)，反应式如下：

优选地，所述催化剂为过渡金属络合物；所述过渡金属络合物的通式为MLnL′ XY；

其中，M为Ru；

X为氯、溴、碘或氢；

Y为氯、溴、碘或BH4；

L、L′如果具有手性，其绝对构型为R构型、S构型或消旋体；

n＝1或2；

当n＝1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos等双膦配体；

当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4-4-CH3)3；

L′为DPEN、DAIPEN、1,2-环己二胺、或具有式Ⅲ结构的双氮配体：