[发明专利]一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物及其制备方法；该抗肿瘤高分子键合药物以聚丙交酯为主链，同时引入了聚乙二醇亲水支链和接枝了多种抗肿瘤药物，其制备方法为先制备含降冰片烯侧基的聚丙交酯，依次通过叠氮‑烯点击反应引入聚乙二醇单甲醚支链，通过巯基‑烯光点击反应和酯化反应修饰叠氮基侧基，最后利用力促叠氮‑炔环加成反应引入抗肿瘤药物分子，该方法利用各种点击反应来合成抗肿瘤高分子键合药物，具有简单高效，反应条件温和，载药量大且纯度高等的特点，而抗肿瘤高分子键合药通过多药协同作用提高了抗癌活性，同时又因为多种药物的联合作用可降低每种药物的剂量从而降低了化疗的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物，特别涉及一种具有多药协同作用的全降解抗肿瘤高分子键合药物及其一锅法制备方法；属于生物医药高分子材料领域。

背景技术

恶性肿瘤一直是一个全球性的公共卫生问题，极大地危害着人类的健康，并且已经成为新世纪人类死亡的最主要原因。而提高癌症的治愈率和癌症患者的存活时间，是现在科学研究工作者研究的重点和难点。化疗作为肿瘤五大治疗手段之一，是目前肿瘤治疗中最重要的手段。虽普通化疗已取得一定的成果，但是在实际应用中仍然存在抗癌药物生物相容性差，患者体内细胞吸收低，长期使用更会产生耐药性的不良作用，导致抗癌药物实际的医疗作用效果不尽人意，另外普通抗癌药物对人体正常机能也有不同程度的副作用，因此需要极大额的改善。

就现在临床使用的小分子抗癌药物来说，大多以阿霉素、紫杉醇、顺铂、喜树碱等为主，例如阿霉素通过嵌入癌细胞的DNA片段中，抑制DNA的复制与转录从而达到抗癌效果。紫杉醇通过作用于癌细胞内的微管蛋白，扰乱微管蛋白的合成与解聚，从而导致细胞死亡。因此基于不同作用机理，多种药物可同时使用，利用不同的信号通路达到多种药物协同作用，故能减少药物用量，降低毒副作用，而治疗效果不受影响。而现有技术中具有多药协同作用的键合类高分子抗肿瘤药物报道较少。

目前，有文献报导(International Journal of Pharmaceutics 2015 488 44-58)通过聚合物载体利用化学键去键合一种药物，再通过物理作用包裹一种药物形成多药聚合物胶束，这种方式简单方便且载药量高，但是因其存在物理包裹的情况，所以在体内释放不稳定，不能自动控制释放速度，容易出现提前释放、爆释等情况。另有文献(Biomaterials Science 2017 5 1889-1897)利用一种疏水性药物和一种亲水性药物合成得到一种具有两亲性的多药分子，虽然其载药量较高，但是没有对抗癌药物进行相关保护，从而导致在人体内容易被免疫系统清除，降低药物利用效率，且药物长时间裸露容易引发药物变性从而失去疗效。而在此文献报导中(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces2017 155 51-60)，利用亲水强的PEG改善小分子抗癌药物的亲水性和刺激响应性，使得两种修饰后药物在水性环境中能自组装成胶束并且能达到智能释放的效果，但是其两种药物的实际含量比例并不能通过投料比例来有效控制，使得其药物间的协同作用达不到最佳效果。在此文献研究中(Chemistry-A European Journal 2017 23 9397-9406)，其利用敏感性聚合物为载体包裹多种药物达到协同抗肿瘤效果，但因其药物非键合类，因此其存在爆释和提前释放的问题。

发明内容

针对传统肿瘤化疗采取的大多是单一化疗药物或者联合给药的载体大多是不可降解的高分子聚合物，其聚合物与药物的键合方式为物理包裹，导致人体对药物的实际利用率低，药物释放过快，毒副作用大。本发明的目的是在于提供一种以全降解的两亲性高分子为载体，同时负载多种抗肿瘤药物构成的高分子键合药物；该药物具有高抗癌活性，低毒副作用的特点，且其生物相容性良好，载药量高，可用于临床研究。

本发明的另一个目的是在于提供一种在温和条件下能通过一锅煮高效键合不同抗肿瘤药物的具有多药协同作用的全降解高分子抗肿瘤药物的方法，该方法反应条件温和、经济、高效和无毒。