[发明专利]核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法

说明书

本发明公开了核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。将苯甲酸2‑氧代乙酯1与1,4‑二噻烷‑2,5‑二醇2溶于有机溶剂中，在低温条件下使用枯草杆菌蛋白酶催化进行反应，得到化合物3((2R)‑5‑乙酰氧基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑基)苯甲酸甲酯，其与甲硅烷基化N4‑乙酰胞嘧啶进行偶联反应，可制得化合物4((2R，5S)‑5‑(4‑乙酰氨基‑2‑氧代嘧啶‑1(2H)‑基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑基)苯甲酸甲酯；化合物4经过碱催化脱保护反应得到终产物拉米夫定5。该方法原料廉价易得，反应步骤简单，产率高，无刻薄和危险的反应条件，产品易提纯，适合于国内医药企业规模化生产。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及核苷类抗艾滋病药拉米夫定的制备方法

背景技术

在过去十多年间，拉米夫定被证明是治疗艾滋病及乙肝疗效最好的药物之一。作为一种核苷类药物，其作用机理为抑制人体HIV病毒一型及二型逆转录酶及乙型肝炎病毒的逆转录酶。艾滋病作为目前人类无法完全战胜的一类疾病，长期的服用合成类药物成为了艾滋病患者治疗的主要手段。因此，大量及廉价的合成以拉米夫定为代表的抗艾滋病药物对患者及社会都有着极其重要的现实意义。

1,3-氧硫杂环戊烷作为核苷类药物的核心化学结构，以往的合成方法主要为：1、通过结晶技术从消旋的1,3-氧硫杂环戊烷中分离具有正确立体结构的分子；2、通过酶的催化选择性水解消旋体中除目标分子外的异构体。以上方法有以下几点缺点：1、最大的弊端为理论上的最大产率仅为50％，原子经济性低；2、反应步骤长，文献报道此前合成拉米夫定及类似衍生物最短需六步反应；3、以往文献报道方法多涉及草酰氯，二氯亚砜等试剂的使用，在生产以及后处理过程中，如处理不当会产生严重的安全性和环境污染等问题。

发明内容

本发明提供了一种核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的新型制备方法，该方法原料廉价易得，反应步骤简单。关键步骤化合物3的手性合成所用催化剂为生物酶催化剂，安全环保。整个制备方法步骤短，产率高，对环境危害低，无刻薄和危险的反应条件，产品易提纯，适合于国内大量生产化。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案

具体反应式如下所式；

一种核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的新型制备方法，按照下述步骤进行：

A将苯甲酸2-氧代乙酯1与1,4-二噻烷-2,5-二醇2溶于有机溶剂中。向溶液中顺次加入枯草杆菌蛋白酶、三乙胺、乙酸苯酯、分子筛，在低温条件下进行反应。反应液过滤后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物3((2R)-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

B甲硅烷基化N4-乙酰胞嘧啶在三甲基碘化硅催化下与步骤A所得的化合物3在低温下进行偶联反应。所得粗品经硅胶层析柱纯化得到化合物4((2R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

C将化合物4溶于甲醇中，加入碳酸钾室温搅拌14小时。反应溶液浓缩后经硅胶柱层析纯化得到终产物拉米夫定5。