[发明专利]核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法

权利要求书

1.核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征按照下述步骤进行：

A将化合物1、化合物2与三乙胺、乙酸苯酯、分子筛与枯草杆菌蛋白酶溶于有机溶剂中，在低温条件下进行反应，得到化合物3((2R)-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

B将步骤A所得的化合物3((2R)-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，与甲硅烷基化N4-乙酰胞嘧啶进行偶联反应，可制得化合物4((2R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯；

C将化合物4溶于有机溶剂中，加入碳酸钾室温搅拌，得到终产物拉米夫定5。

2.根据权利要求1所述的核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的有机溶剂为四氢呋喃；化合物1、化合物2与三乙胺、乙酸苯酯的摩尔比为1:0.6:1:3:1.7。

3.根据权利要求1所述的核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征在于，步骤A中，反应温度为-18℃～4℃，反应时间为48小时；粗产物经硅胶柱层析提纯，所用流动相为正庚烷：乙酸乙酯＝8:1。

4.根据权利要求1所述的核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征在于，步骤A中苯甲酸2-氧代乙酯1与有机溶剂的摩尔比为1：121，苯甲酸2-氧代乙酯1与分子筛、经预处理的枯草杆菌蛋白酶的质量比为4.2:6:1。

5.根据权利要求1所述的核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征在于，步骤A中所用枯草杆菌蛋白酶使用前需经特殊处理，处理步骤如下：将5克枯草杆菌蛋白酶溶于浓度为0.5M、pH值为7.2的500毫升磷酸盐缓冲液中，往其中加入1.25克辛基β-D-吡喃葡萄糖苷及1.25克聚氧乙烯月桂醚(Brij56)缓慢搅拌10分钟；溶液在液氮中急速冷冻，后经冷冻干燥得到热稳定性增强的枯草杆菌蛋白酶。

6.根据权利要求1所述的核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征在于，步骤B中甲硅烷基化N4-乙酰胞嘧啶、三甲基碘化硅、步骤A所得的化合物3的摩尔比为1.6:2.2:1。

7.根据权利要求1所述的核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，其特征在于，步骤C中将化合物4、甲醇、碳酸钾的摩尔比为3.6:1122:1。