[发明专利]一种普拉克索杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种普拉克索杂质的制备方法。具体而言，本发明提供了普拉克索杂质(6S)‑6‑N‑[3‑[[(6S)‑2‑氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑6‑基]氨基]‑1‑乙基‑2‑甲基丙基]‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2,6‑二氨基的制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域,涉及一种普拉克索杂质的制备方法。

背景技术

普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，常以盐酸盐的形式存在，具体结构如下。该药是用于治疗特发性帕金森病的一线治疗药物，可以单独使用或与左旋多巴制剂(如息宁、美多芭)联用，尤其是当左旋多巴治疗过程中出现“剂末现象”时。

欧洲药典公开普拉克索杂质C(式I化合物)，化学名为(6S)-6-N-[3-[[(6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二氨基，具体结构如下：

WO2006003677公开了一种以S-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与丙醛反应后，再还原制备普拉克索的方法。

该方法不可避免的产生前述工艺杂质C，但其生成量较小。对药物研究人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。为此，药物研究人员需开发制备杂质C的合成路线，以便获得大量杂质对照品，进而开展普拉克索的质量研究。

发明内容

本发明提供式I化合物(6S)-6-N-[3-[[(6S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二氨基(式I)的制备方法，

该方法包括：在有机酸催化剂催化下，式I-2化合物与丙醛发生加成反应，以形成式I-3化合物，

式I-3化合物与S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑反应，以形成烯胺化合物式I-4，

再将式I-4化合物还原以得到式I化合物。

具体而言，所述有机酸催化剂选自反式-3-羟基-L-脯氨酸、L-脯氨酸、反式-4-羟基-L-脯氨酸、L-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸，反式-4-叔丁氧基-L-脯氨酸，优选为L-脯氨酸。

本发明所述的还原反应是使用一种氢化物源进行的，所述的氢化物源为本领域技术人员所知或可以确定的，可以为但并不限于氢化锂铝(LAH)、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(红铝)中，优选为硼氢化钠。

本发明所述的还原反应溶剂选用非质子性有机溶剂，选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈中至少一种，优选为四氢呋喃。

本发明所述式I-2化合物由丙醛与S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(式I-1)烯胺化获得，

本发明所述烯胺化反应所用溶剂为非质子性有机溶剂，选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈中至少一种，优选为四氢呋喃。