[发明专利]一种多取代手性烯基环丙烷化合物及其晶体和其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种多取代手性烯基环丙烷化合物及其晶体和其制备方法与用途，它的结构式如式Ⅰ所示，本公开还公开了式Ⅰ所示化合物的晶型：该晶型为单斜晶系，晶胞参数为 α＝90°，β＝90°，γ＝90°，空间群为P2₁2₁2₁，Z＝4，晶胞体积为本发明还公开了制备这种晶型的方法，并公开了本发明化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种多取代手性烯基环丙烷化合物及其晶体和其制备方法与用途。

背景技术

环丙烷广泛应用于复杂骨架的构建中，通过环丙烷开环反应发展了一系列的构建重要结构的方法学体系，如以环丙烷为底物的D-A环丙烷开环策略是至今非常热门的研究领域。其中，手性环丙烷的骨架能通过多种反应类型转化为一系列的手性骨架，在环丙烷化学中占有非常重要的地位。因此，构建手性环丙烷骨架并确定其精准结构和绝对构型具有重要意义。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种多取代手性烯基环丙烷化合物及其晶体和其制备方法与用途。

本发明公开了一种多取代手性烯基环丙烷化合物，它的结构式如式Ⅰ所示：

本发明提供了一种制备式Ⅰ所示化合物的方法：它包括以下步骤：

(1)将式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物、碳酸氢钠、桉叶硫醚加入乙腈中，反应结束，除去溶剂得残留物；

(2)将残留物上硅胶柱，洗脱得洗脱液，除去溶剂，得式Ⅰ所示化合物。

步骤(1)中，所述式Ⅲ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、碳酸氢钠、桉叶硫醚的摩尔比为1：1.4：1.5：0.2；和/或，所述式Ⅲ所示化合物与乙腈的摩尔体积比为1：0.5mmol/mL；和/或，所述反应的时间为48h；和/或，所述反应的温度为25±2℃。

步骤(2)中，所述洗脱的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1；和/或，所述洗脱液是利用薄层色谱法，收集其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，Rf为0.4～0.5的洗脱部分。

本发明还提供了一种式Ⅰ所示化合物的晶型，该晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°。

进一步地，所述晶型的空间群为P2₁2₁2₁，Z＝4，晶胞体积为和/或，所述晶型的ee值99％；和/或，所述晶型的熔点为123-125℃。

本发明提供了一种制备上述式Ⅰ所示化合物晶型的方法，它包括以下步骤：

(1)按照前述制备方法，得到式Ⅰ所示化合物；

(2)取步骤(1)中所得式Ⅰ所示化合物，在正己烷/异丙醇混合溶剂中结晶，得到式Ⅰ所示化合物的晶型。

步骤(2)中，所述异丙醇与正己烷的体积比为1：4。

上述式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

优选地，所述肿瘤为乳腺癌或黑色素瘤。

本发明提供了一种药物组合，它是以上述式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。