[发明专利]一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂及其制备方法。所述纳米粒采用叶酸修饰明胶使其等电点与肿瘤部位pH值接近，并使其与在正常生理环境下带相反电荷的材料通过静电结合组成纳米粒，同时包裹药物制成载药纳米制剂，当到达肿瘤组织后，弱酸性的微环境使明胶发生电荷反转，与内核材料由静电结合变为静电排斥，纳米粒分解，药物释放。从而实现pH敏感药物释放。再结合叶酸的靶向作用，实现抗肿瘤药物靶向性给药，实现高效低毒的给药方式。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，癌症的发病率和死亡率不断上升，对人类的健康造成了极大的威胁。对于抗肿瘤药物的研究也是学术工作者的热点，近年来也发现了一系列具有良好抗肿瘤活性的化合物，如紫杉醇，阿霉素等。然而，其严重的毒副作用却限制了它们的使用。抗癌药物毒副作用发生的一个重要原因就是其靶向性低，除了对肿瘤组织产生效应外，对非肿瘤组织也会产生类似抗肿瘤作用。因此，增加抗肿瘤药物靶向性将是解决目前抗肿瘤药物使用限制的可靠方法。

目前，提高靶向性的方法主要包括被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。

被动靶向制剂主要是指实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)，指的是由于肿瘤组织中血管内皮细胞的间隙较大，能够使大分子颗粒和脂质物质在肿瘤组织中具有选择性高通透性和滞留。一般而言，粒径在20-200nm的粒子能够实现在实体瘤部位的被动靶向的药物释放。因此利用生物相容性的大分子材料制备该粒径范围的载药纳米载体可实现药物在肿瘤部位的富集。但由于肿瘤细胞存在异质性，某些肿块可能并不存在EPR效应，此情况下单一的被动靶向手段便无法实现药物靶向释放目的。

肿瘤主动靶向则是利用肿瘤部位的特性来对药物载体系统进行改造从而达到药物在肿瘤部位的富集。科学家们通过对肿瘤组织和正常组织进行比较研究发现两者在pH、受体表达等方面存在显著差异。一方面，在体内生理环境下，不同组织及细胞间的pH值是有明显区别的。正常血液pH约为7.4，而肿瘤细胞附近缺氧环境导致糖酵解速度加快，产生大量乳酸且不易被清除导致肿瘤组织附近的pH值(约6.8左右)要低于正常血液组织。而肿瘤细胞的内吞体和溶酶体内的pH值要更低(pH≈4.5-6.5)。另一方面，由于肿瘤组织与正常组织的代谢差异，在肿瘤细胞表面往往会高表达一些受体或者抗原比如叶酸受体、TFR、EGFR、VEGFR等。利用肿瘤的这些特性，设计酸性敏感和/或受体修饰的递药系统也是提高抗肿瘤药物靶向性的一种重要的研究方向和研究方法。

发明内容

针对上述现有技术的不足，发明人经长期的技术与实践探索，提供一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂及其制备方法。本发明制备得到的靶向纳米粒采用叶酸修饰明胶使其等电点与肿瘤部位pH值接近，并使其与在正常生理环境下带相反电荷的材料通过静电结合组成纳米粒，同时包裹药物制成载药纳米制剂，当到达肿瘤组织后，弱酸性的微环境使明胶发生电荷反转，与内核材料由静电结合变为静电排斥，纳米粒分解，药物释放。从而实现pH敏感药物释放。再结合叶酸的靶向作用，实现抗肿瘤药物靶向性给药，实现高效低毒的给药方式。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供了一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂；其外壳由叶酸修饰的明胶制成，其内核为载药聚离子复合物纳米胶束，所述载药聚离子复合物纳米胶束由带负电荷的水难溶性药物的羧基化的小分子前药和带正电荷的水溶性材料通过静电作用形成。

其中，所述明胶为A型明胶，其等电点在pH＝6.0-6.5；

所述A型明胶与叶酸的投料质量比为1～5:100(优选为3:100)；

所述水难溶性药物的羧基化的小分子前药为紫杉醇或阿霉素与酸酐结合而成的小分子化合物；

其中，所述酸酐为琥珀酸酐、顺式环己烯二酸酐、乌头酸酐与顺式二甲基丁烯二酸酐中的任一种；