[发明专利]一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂，其特征在于，外壳由叶酸修饰的明胶制成，内核为载药聚离子复合物纳米胶束，所述载药聚离子复合物纳米胶束由带负电荷的水难溶性药物的羧基化的小分子前药和带正电荷的水溶性材料通过静电作用形成；

所述明胶为A型明胶；所述带负电荷的水难溶性药物的羧基化的小分子前药为阿霉素-乌头酸酐结合物；所述带正电荷的水溶性材料为普朗尼克F127与壳聚糖结合而成的材料。

2.如权利要求1所述的一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂，其特征在于，所述A型明胶等电点在pH＝6.0-6.5；所述A型明胶与叶酸的投料质量比为1～5:100。

3.如权利要求2所述的一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂，其特征在于，所述A型明胶与叶酸的投料质量比为3:100。

4.如权利要求1所述的一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂，其特征在于，所述阿霉素与乌头酸酐的投料摩尔比为1:1～3。

5.如权利要求1所述的一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂，其特征在于，所述阿霉素与乌头酸酐的投料摩尔比为1:1.1。

6.如权利要求1所述的一种荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂，其特征在于，所述普朗尼克F127与壳聚糖的投料质量比为3.81：1.35。

7.权利要求1-6任一项所述荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：

(1)将含有水难溶性药物的带负电荷的羧基化小分子前药的有机溶剂进行旋蒸得水难溶性药物的带负电荷的羧基化小分子前药薄膜；

(2)将带正电荷的水溶性材料溶液加入到步骤(1)中带负电荷的羧基化小分子前药薄膜中超声水化，然后加入叶酸修饰的明胶溶液继续超声水化后，将所得溶液离心，取上清液即得所述荷载化疗药物的pH敏感的靶向纳米粒制剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述带正电荷的水溶性材料和叶酸修饰的明胶溶液的pH为7.5-8；

所述超声水化条件为：超声温度为30～50℃，超声水化时间为1～10min，超声频率为80Hz；

所述有机溶剂为甲醇或乙醇。

9.如权利要求8所述的一种制备方法，其特征在于，所述超声水化条件为：超声温度为40℃，超声水化时间为3min，所述有机溶剂为甲醇。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水难溶性药物的带负电荷的羧基化小分子前药的制备方法为：将阿霉素与乌头酸酐溶于二甲基甲酰胺中，然后加入三乙胺，反应液在避光和惰性气体保护下搅拌反应，反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯稀释，然后用pH＝3的饱和氯化钠水溶液和pH＝7.4的饱和氯化钠洗涤，收集有机相，旋蒸去除乙酸乙酯，真空干燥得所述羧基化小分子前药。

11.如权利要求7所述的一种制备方法，其特征在于，所述带正电荷的水溶性材料的制备方法为：

(1)将纯化后的普朗尼克F127，丁二酸酐，4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于1,4-二氧六环中，避光搅拌反应，反应结束后，除去有机溶剂，沉淀物洗涤干燥得单羧基化的普朗尼克F127；

(2)将步骤(1)中单羧基化的普朗尼克F127溶于PBS溶液中，向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后依次加入N-N-羟基琥珀酰亚胺，壳聚糖，避光搅拌反应，反应结束后，将反应溶液透析干燥即得带正电荷的水溶性材料；

普朗尼克F127与壳聚糖的投料质量比为3.81：1.35。