[发明专利]一种时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统及其应用

说明书

本发明公开了一种具有时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统及其在抗肿瘤方面的应用。本发明通过采用PEG修饰化疗药物形成两亲性轭合物，然后包裹姜黄素，形成纳米递药系统，该纳米递药系统具有时序释放药物的功能，能够按照时间先后顺序释放姜黄素和化疗药物，该时序释放纳米递药系统可进一步采用具有肿瘤细胞特异性的靶头分子修饰，获得肿瘤被动靶向、主动靶向性，以及时序释放药物的功能，具有抗耐药肿瘤等优良特性，有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统及其应用。

背景技术

肿瘤耐药性又称肿瘤抗药性，系指肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降，甚至没有效果。肿瘤耐药是临床上肿瘤化学治疗的最大障碍，也是化疗失败的主要原因之一，肿瘤耐药的产生使临床上可供选择的化疗药物大为减少，因此如何克服及逆转肿瘤细胞对耐药相关化疗药物的耐药己成为临床迫切需要解决的问题。

从中药姜黄中提取的姜黄素在逆转肿瘤耐药方面较其他化学逆转剂有较大的优势，主要体现在：（1）具有多重的耐药逆转机制，不仅对P-gp的功能和表达有抑制作用，更令人欣喜的是其对引起肿瘤耐药的主要途径，如①化疗药物吸收减少，②细胞内化疗药物外排增加，③细胞活化作用的减弱或解毒作用的增强，④DNA损伤修饰能力的增强，⑤细胞凋亡的抑制等，都有一定的抑制作用；（2）对正常细胞毒性小、自身不良反应少，临床试验结果证明，每天服用12 g的姜黄素对人体仍然非常安全；（3）在逆转耐药的同时还有杀伤肿瘤细胞、调节和提高机体免疫功能的多重功效。

在逆转肿瘤耐药方面，逆转剂（增敏剂）应该比化疗药物提前释放，预先抑制外排泵的活性，进而抑制外排泵泵出化疗药物，使化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积增加，起到增效减毒的作用。

为了实现肿瘤细胞的靶向给药，一个策略就是利用能与肿瘤细胞特异性结合的小分子（例如叶酸、生物素）、多肽（酸激活穿模肽等）、核酸适配体等修饰纳米递药系统。

目前，还未见有时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统。

本发明的第二个目的是提供所述时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统的制备方法。

本发明的第三个目的是提供所述时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统的应用。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

一种时序释放姜黄素和化疗药物的纳米递药系统，由活化的PEG修饰化疗药物形成两亲性轭合物再包裹姜黄素构建而得。

本发明采用聚乙二醇（PEG）修饰疏水的化疗药物形成两亲性轭合物，然后包裹姜黄素，通过自组装构建可按时间先后释放姜黄素和化疗药物的纳米给药系统；该系统在体内能够先释放姜黄素，然后释放化疗药物，使化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积增加，起到增效减毒的作用。

优选地，所述的化疗药物为作用于DNA化学结构的药物、作用于核酸转录的药物、拓扑异构酶抑制剂、干扰微管蛋白合成的药物、影响核酸生物合成的药物或作用于酪氨酸激酶的药物。

更优选地，所述的化疗药物包括紫衫烷类、喜树碱类、雷帕霉素类等，如紫杉醇或多西他赛。

优选地，所述PEG的数均分子量为0.2K～1000K。

优选地，所述PEG为带有官能团的聚乙二醇，即PEG修饰剂。

更优选地，所述PEG一端为生物素另一端为羧基或一端为马来酰亚胺基另一端为羧基。