[发明专利]一种氧化吲哚螺四氢呋喃氟化物及其晶体和其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种氧化吲哚螺四氢呋喃氟化物及其制备方法，它的结构式如式Ⅰ所示，本发明还公开了式Ⅰ所示化合物的晶型：该晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝99.228(2)°，γ＝90°，空间群为P2₁，Z＝2，晶胞体积为本发明还公开了制备这种晶型的方法，并公开了本发明化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种氧化吲哚螺四氢呋喃氟化物及其晶体和其制备方法与用途。

背景技术

氟化物指含负价氟的有机或无机化合物，相关研究[Müller,K.；Faeh,C.；Diederich,F.Fluorine in pharmaceuticals:looking beyond intuition.Science2007,317, 1881-1886.]以及[Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V.Fluorine in medicinal chemistry.Chem.Soc.Rev.2008,37,320-330.]表明，药物分子中引入氟原子后，会使其更易被生物利用、具有更强的脂溶性和代谢稳定性、以及增强化合物与靶蛋白间的相互作用。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种氧化吲哚螺四氢呋喃氟化物及其晶体和其制备方法与用途。

本发明公开了一种氧化吲哚螺四氢呋喃氟化物，它的结构式如式Ⅰ所示：

本发明提供了一种制备式Ⅰ所示化合物的方法：它包括以下步骤：

(1)将式1所示化合物、式2所示化合物、式3所示手性方酰胺叔胺催化剂加入二氯甲烷中，25±2℃下搅拌，反应结束后，除去溶剂，得残留物，柱层析，得洗脱液，除去溶剂，得式4所示的氧化吲哚螺四氢呋喃。

(2)将氧化吲哚螺四氢呋喃加入二氯甲烷中，0±2℃下，加入二乙胺基三氟化硫，25±2℃下反应，反应结束得反应液；萃取，干燥，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，除去溶剂得式I所示化合物。

其中，步骤(1)中，所述式1所示化合物、式2所示化合物、式3所示催化剂的摩尔比为1:1.5：0.2；和/或，所述反应的时间为12h；和/或，所述柱层析是以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂；和/或，所述洗脱液是利用薄层色谱法，收集其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf为0.2～0.4的洗脱部分。

其中，步骤(2)中，所述氧化吲哚螺四氢呋喃与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1:1.5；和/或，所述反应的时间为1h；和/或，所述萃取是依次用水和二氯甲烷萃取；和/或，所述干燥是对二氯甲烷萃取液利用无水硫酸钠干燥；和/或，所述柱层析是以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂；和/或，所述洗脱液是利用薄层色谱法，收集其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，Rf为0.2～0.4的洗脱部分。

其中，步骤(1)中，所述式1所示化合物是通过以下方法制备得到：

(a)将苯甲胺、丙烯酸乙酯加入到无水乙醇A中，25±2℃下搅拌16±2h，加入草酸二乙酯、乙醇钠、无水乙醇B，升温至90℃，反应1h，浓缩，溶解，析出，干燥得式1-5 所示化合物；

(b)将式1-5所示化合物、苯甲醛、20％HCl溶液加入到无水乙醇中，90℃下反应4h，降温至25±2℃，过滤得残余物，加入乙酸乙酯，90℃下放置至溶液澄清，冷却至25 ±2℃，析出得式1所示化合物。