[发明专利]头孢克洛制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢克洛口服常释制剂，如分散片、胶囊和干混悬剂等制剂及其制备方法。本发明提供的头孢克洛口服常释制剂中头孢克洛溶出度高、生物利用度高，药效显著，且在水中迅速溶解，提高了制剂产品质量，保证产品的安全性和有效性，同时给儿童用药带来新的选择。

技术领域

本发明涉及药物制备技术，具体涉及一种原研制品质头孢克洛制剂及其制备方法。

背景技术

头孢克洛，英文名称是Cefaclor(Ceclor)，化学名称是(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。其化学结构式如下：

头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。本品为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。2.9～8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。

目前，国内上市药中已有多种头孢克洛制剂，如干混悬剂、片剂、分散片、胶囊、缓释片、颗粒剂；其中，分散片遇水可迅速崩解形成混悬液，主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用加大、安全系数较低和易溶于水的药物，头孢克洛适合制备成分散片制剂形式。然而，头孢克洛分散片存在一些问题，如很多头孢克洛分散片崩解较快，但溶出较慢，加之头孢克洛水溶性较差，影响了药物的治疗速度和效果，普通分散片制剂的技术不能解决制剂吸收过程中头孢克洛溶出较差、生物利用度低的问题。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效。然而，这些药物被包在脂溶性壳体内，在组织中的扩散速度降低，在血液中释放减慢，从而延长药物发挥作用的时间；而头孢克洛只有在达到设定浓度后才能发挥作用，因此采用上述亚微粒负载头孢克洛再制成分散片，虽然溶出提高，总利用度增加，但疗效不显著。因而需要继续探寻新的改进方式获得生物利用度高、治疗速度和效果显著的制剂及其制备方法。

同时，随着头孢克洛在临床上的广泛应用，部分本来敏感的菌株对头孢克洛产生了耐药性，使其抗菌效果下降。研究表明，细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶分解药物。

为克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性，人们开发了β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶的活性进行抑制，使β-内酰胺酶类抗生素免遭水解破坏。这种方法多应用在注射剂方面，用β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂单独用药或复合制成抗生素注射剂，在临床上取得了良好的疗效。但是，便于服用的口服制剂形式特别是分散片制剂却极少见，这主要是因为β-内酰胺酶抑制剂多为水溶性较好的物质，但口服吸收效果较差。为方便广大患者用药并提高用药疗效，新型β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复合口服制剂特别是分散片制剂是研究的重要方面。

本发明人通过大量的研究和实验发现，采用特定辅料成分和制备方法，有效的解决了头孢克洛分散片制剂存在的溶出较慢、生物利用度低或者面临的由于细菌对头孢类药物产生耐药性使得抗菌效果下降问题。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过设定重量的高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188为作为表面活性剂或乳化剂以促进头孢克洛的溶出，同时，选用特定重量配比的脂质体材料与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠形成品质优异的舒巴坦钠脂质体，再将脂质体与头孢克洛在特定参数控制下制成分散片制剂，从而完成本发明。