[发明专利]姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种姜黄素‑2，5‑二羟基苯甲酸共晶，为姜黄素和2，5‑二羟基苯甲酸形成的共晶；其由质量比为1∶0.5～1∶5的姜黄素和2，5‑二羟基苯甲酸在二氯甲烷、乙醇、乙醚和丙酮的混合溶剂中自组装、挥发析晶得到。本发明还提供了所述的共晶的制备方法。本发明共晶在继承了传统原料药本身的药理活性外，其溶解性、稳定性等方面均有明显改进。

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法。

背景技术

传统的晶型药物以多种固体形态存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、无定形、以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于药物自身的理化性质及选择的剂型，而药物不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响。

晶体工程学为药物的晶型设计提供了更广阔的空间，如将超分子化学的概念引入药物分子的晶体设计，通过弱的分子间作用力，得到具有特定理化性质的新晶型-药物共晶。

药物共晶本质上是一种超分子自组装系统。在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，从而影响晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键，π-π堆积作用，范德华力和卤键。药物共晶的特点在于，保留药物本身药理活性的同时，达到了修饰其物理化学性质的目的，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。

世界上许多国家在新药开发方面都寄希望于天然药物，将其作为药物发现和发展的先导来源，天然植物药已成为世界药物市场上一个重要的组成部分。姜黄素是从姜科植物中提取的一种相对分子质量小的多酚类物质，现代研究发现姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖、抗溃疡、保护肝脏、抗心肌缺血、抗抑郁、抗菌、消炎、抗病毒和抗真菌等作用，可用于治疗癌症、糖尿病、冠心病、关节炎、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)以及其他慢性疾病。

姜黄素属脂溶性化合物，难溶于水，在体外也容易被氧化，在体内吸收少，代谢过快(血浆中消除半衰期仅为7.4min)，稳定性差，制约了姜黄素在临床中的广泛应用。近年来，关于姜黄素的剂型主要有微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束、纳米粒以及环糊精包合物等。例如公开号为101396334 的中国专利文献公开了一种姜黄素的脂质载体，包含姜黄素；脂质；表面活性剂和助表面活性剂。再如公开号为103319508A的中国专利文献公开了一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物。以上方法尽管在溶解或口服吸收方面有一定改善，但仍有不足：(1)载药量低，如微球、纳米粒、固体分散体、脂质体等需要大量载体辅料，给药体积增大，使载药量受限；(2)有潜在毒性，如微乳制剂含有大量表面活性剂；(3)制备过程有可能引起姜黄素降解，如磷脂复合物需在一定温度下药物与磷脂进行复合反应并除掉溶剂。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶 (本发明也称为姜黄素共晶，或者简称为共晶)。

本发明第二目的在于，提供了所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法；旨在稳定地获得所述的共晶。

一种姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，为姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸形成的共晶。

本发明人通过大量研究，独创性地发现，以姜黄素作为共晶药物活性成分 (API)，以2，5-二羟基苯甲酸为前驱体，可以通过分子间氢键作用得到所述的姜黄素药物共晶。本发明提供的共晶，有助于改善姜黄素溶解性和溶出速率及稳定性，促使姜黄素在医药领域广泛应用。