[发明专利]Paeonivayin在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及一个芍药苷类化合物paeonivayin(1)或其盐，作为褪黑素受体激动剂，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术：

褪黑素(melatonin，MT)是由松果体分泌的内源性激素，对生物体的昼夜节律、生殖、衰老等具有重要的调节作用。褪黑素在体内通过激活褪黑素受体发挥生理功能，具有改善睡眠、抗衰老和提高机体免疫力等生理活性，同时对抑郁、焦虑和疼痛也具有调节作用。人体褪黑素受体包括MT₁和MT₂两种亚型，属G蛋白偶联受体，共有7个跨膜片段，对褪黑素具有高亲和性，是人体内褪黑素的主要作用位点。MT₁和MT₂受体在人体中枢神经系统和外周组织均有广泛分布，在中枢神经系统主要分布于视交叉上核、垂体、嗅球、中脑、下丘脑等；在外周组织主要分布于心血管系统、脾、胸腺、淋巴结、性腺、胃肠道、肾等。现有研究表明，激活MT₁受体可抑制视交叉上核的神经元放电和催乳素的释放，与褪黑素促进睡眠和血管收缩活性有关。褪黑素受体激动剂是目前新型抗抑郁和镇静催眠药的研究热点，可避免因作用于GABA受体和阿片受体等引起的药物依赖性等副作用。自二十世纪八十年代成功克隆褪黑素受体以来，人们已经合成多个褪黑素受体激动剂，其中部分激动剂已经作为抗抑郁和改善睡眠药物上市，如阿戈美拉汀、瑞美替昂、他司美琼等。

芍药科(Paeoniaceae)芍药属(Paeonia)植物如芍药Paeonia albiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeonia suffruticosa等富含芍药苷类化合物。芍药苷类化合物具有多种药理活性，如抗氧化、神经保护、抗炎、降糖、抗抑郁、改善学习记忆等。然而关于本发明所述的化合物paeonivayin(1)，仅见关于抗炎、抗癌、抗过敏等活性报告。迄今，现有技术无paeonivayin(1)及其药物组合物作为褪黑素受体激动剂，及治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的应用报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供式(I)所示的一个芍药苷类化合物paeonivayin(1)或其盐，作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

结构式(I)所示的化合物paeonivayin(1)或其盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用，

所述的式(I)化合物paeonivayin(1)或其盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。

如所述的应用，其中所述的中枢神经系统疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。

本发明同时还提供了含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物1或其盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。

所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。

所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。

如所述的应用，其中所述的疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。

本发明另外还提供了制备所述的式(I)化合物1的制备方法，取芍药Paeonia albiflora、川赤芍Paeonia veitchii或牡丹Paeonia suffruticosa的干燥根，粉碎，用70％乙醇回流提取两次，每次1小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏。浸膏用5倍量水溶解，利用D101大孔树脂柱层析，乙醇-水梯度洗脱。合并50％乙醇洗脱部位，浓缩，甲醇溶解，吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，氯仿-甲醇-水梯度洗脱。氯仿-甲醇-水(8∶2∶0.2)洗脱部位继续经MCI CHP-20P凝胶柱中压制备，甲醇-水洗脱(3∶7)，得到4个流分，A～D。流分B经HPLC纯化，利用Rp-C₁₈柱，乙腈-水梯度洗脱(1∶9～4∶6)，得到目标化合物1。

本发明所述paeonivayin(1)可以是从植物种提取而来，且不限于上述举例的植物，同时也可以通过化学合成或生物合成获得。对paeonivayin(1)的来源或制备方法，在此不作限制。

制备所述的药物组合物的方法，按照上述的方法制备得到化合物1，再以化合物1为原料加入一定量的可药用载体或赋形剂。