[发明专利]钩藤酰胺A及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供结构式(I)所示的一个新的吲哚生物碱三糖苷，钩藤酰胺A(1)，以治疗有效量的化合物1及可药用载体或赋型剂组成的药物组合物，化合物1及其药物组合物的制备方法，以及作为褪黑素受体激动剂，及其在制备治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及一个新的吲哚生物碱三糖苷，钩藤酰胺A(1)，以化合物1为有效成分的药物组合物，其作为褪黑素受体激动剂中的应用，及其在制备治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术：

褪黑素(melatonin，MT)是由哺乳动物松果体分泌的内源性激素，其分泌有着明显的昼夜和季节节律性，对生物体的昼夜节律、生殖、衰老等具有重要的调节作用。褪黑素在体内通过激活特定的褪黑素受体发挥作用，具有改善睡眠、抗衰老和提高机体免疫力等生理活性，此外对抑郁、焦虑和疼痛也具有调节作用。人体褪黑素受体包括MT₁和MT₂两种亚型，属G蛋白偶联受体，共有7个跨膜片段，对褪黑素具有高亲和性，是人体内褪黑素的主要作用位点。MT₁和MT₂受体在人体中枢神经系统和外周组织均有广泛分布，在中枢神经系统主要分布于视交叉上核、垂体、嗅球、中脑、下丘脑等；在外周组织主要分布于心血管系统、脾、胸腺、淋巴结、性腺、胃肠道、肾等。褪黑素受体被激活后，通过一系列信号转导级联反应，介导细胞内Ca²⁺、NO、环磷酸鸟苷(cGMP)、环磷酸腺苷(cGMP)等信使水平，激活MEK/ERK信号通路，进而发挥睡眠觉醒、免疫调节、心血管系统调节等生物学效应。现有研究表明，激活MT₁受体可抑制视交叉上核的神经元放电和催乳素的释放，与褪黑素促进睡眠和血管收缩活性有关；激活MT₂受体可引起脾细胞增殖和冠状动脉舒张，与褪黑素昼夜节律和血管扩张功能有关。褪黑素受体激动剂是目前新型抗抑郁和镇静催眠药的研究热点，可避免因作用于GABA受体和阿片受体等引起的药物依赖性等副作用。自二十世纪八十年代成功克隆MT₁和MT₂受体以来，人们已经合成多个MT受体激动剂，其中部分激动剂已经作为抗抑郁和改善睡眠药物上市，如阿戈美拉汀、瑞美替昂、他司美琼等。

随着人们对天然产物研究的深入，越来越多的天然小分子引起药物化学家的兴趣。特别是传统中药是发现天然活性分子的重要来源。茜草科Rubiaceae钩藤属Uncaria植物钩藤U.rhynchophylla是传统中药钩藤的重要基源植物。其性微寒味甘，归肝、心包经，具有息风定惊，清热平肝等功效，临床用于治疗肝风内动、惊痫抽搐、高热惊厥、感冒夹惊、小儿惊啼、妊娠子痫、头痛眩晕等，现已经成为临床降血压和治疗神经系统疾病常用中药。现代药理研究表明，钩藤具有降血压、镇静、抗惊厥、钙拮抗、清除自由基、神经保护等活性。钩藤植物中主要含有吲哚生物碱、黄酮、三萜、有机酸等成分，特别是吲哚生物碱是中药钩藤的研究热点。中药钩藤的降血压活性仍然是当前研究重点，研究表明钩藤碱和异钩藤碱是钩藤发挥降压作用的主要活性成分。

迄今，现有技术无钩藤酰胺A(1)的报道，也没有钩藤酰胺A(1)作为有效成分的药物组合物的报道，也没有钩藤酰胺A(1)及其药物组合物作为褪黑素受体激动剂，及治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的应用报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的一个新的吲哚生物碱三糖苷，钩藤酰胺A(1)，有效剂量的钩藤酰胺A(1)作为褪黑素受体激动剂，以钩藤酰胺A(1)及其药物组合物在治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

结构式(I)所示的化合物钩藤酰胺A(1)，

所述的式(I)的化合物1在制备褪黑素受体激动剂中的应用。