[发明专利]双季铵盐型氯胺抗菌剂及其的合成方法

说明书

双季铵盐型氯胺抗菌剂及其的合成方法。本发明公开一种小分子双季铵盐型氯胺化合物及其制备方法。该类抗菌剂制备方法以溴烷基5,5‑二甲基海因、N,N,N′,N′‑四甲基烷基胺为原料，制得溴化双季铵盐氯胺前体化合物(Ⅲ)，经离子交换后，与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得抗菌剂化合物Ⅰ。本发明抗菌剂将两个季铵亲水基与两个相同疏水链氯胺基以化学键联接在一个分子中，一方面改善了氯胺抗菌剂的水溶性，另一方面这种结构有可能使得两个氯胺和两个季铵盐单元“协同”抗菌，即作为一个分子团队进行杀菌。以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为模式菌株，抗菌测试结果表明所制备的双季铵盐型氯胺较单季铵盐氯胺有较好的杀菌活性。

技术领域

本发明属于卤胺抗菌剂的合成与应用领域，具体涉及到一类双季铵盐型氯胺抗菌剂的合成。

背景技术

随着社会发展及人们生活水平的提高，人与致病性微生物之间的接触及由此带来的疾病传播越来越频繁。为了抑制致病细菌的繁殖和扩散，近年来抗菌剂与抗菌材料的研发备受科研人员关注。抗菌剂是一类在一定时间内能抑制细菌、真菌等微生物繁殖或杀死微生物的化学物质，主要可分为无机类抗菌剂、有机类抗菌剂和天然类抗菌剂。有机类抗菌剂种类繁多，主要有季铵盐类、季鏻盐类、卤胺类、双胍类和酚类等，其中季铵盐和卤胺是研究较多应用较广的两类抗菌剂。

大量研究表明氯胺化合物杀菌速度快、稳定性好、抗菌功能再生，是一种绿色广谱的高效理想抗菌剂。但氯胺水溶性较差，在水相体系中分散不好，对氯胺触杀进程较为不利。因此，Li等人在含有氯胺结构的分子中引入季铵盐结构，在改善了氯胺亲水性的同时大大提升了氯胺的抗菌性能(Adv.Heathcare Mater. 2012,1,609)。另一方面，为提高季铵盐类抗菌剂的抗菌活性并改善其细菌耐药性，双季铵盐类抗菌剂陆续问世，整个抗菌分子氮正电荷密度增加，更有利于抗菌分子在细菌膜上的吸附，从而改变细胞壁的渗透性，使得双季铵盐抗菌剂具有更强的杀菌能力。然而，当在氯胺结构中引入两个季铵盐单元试图以寻求氯胺更高抗菌活性时，却没有得到预期效果(RSC Adv.2015,5,93877)，这表明季铵盐型氯胺分子与菌体细胞的作用模式以及两类抗菌单元在抗菌进程中发挥的作用，即该类抗菌分子的全景抗菌机制非常复杂。在探索阳离子型氯胺分子抗菌机制的同时开发新一代复合型氯胺抗菌剂依然任重道远。

发明内容

本发明的目的是提供一种双季铵盐型氯胺抗菌剂的合成方法，采用化学合成策略将两个氯胺基团和两个季铵基团整合到一个分子中，以期利用两个氯胺单元和两个季铵盐单元的“团队共同作用”得到更高的抗菌活性。抗菌剂的结构式为 (Ⅰ)：

式(I)中，n₁＝3，6，8，10，12；n₂＝2，3，4。

其中，以N,N,N′,N′-四甲基烷基胺为链接基团将两个相同疏水链氯胺基团联接起来，制得双季铵盐结构的分子。

本发明的双季铵盐氯胺抗菌剂的合成方法为，以溴烷基5,5-二甲基海因(Ⅱ)、 N,N,N′,N′-四甲基烷基胺为原料，制得溴化双季铵盐氯胺前体化合物(III)，经离子交换后，与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得抗菌剂化合物(Ⅰ)。

具体过程包括如下步骤：

合成双季铵盐型氯胺抗菌剂(Ⅰ)的步骤为：

a.将溴烷基海因化合物(Ⅱ)溶于适量有机溶剂，向溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基烷基胺，加热回流4～24h，趁热向反应体系中加入冷丙酮，并将反应混合物冷却至0～-5℃，之后过滤，得到溴化双季铵盐氯胺前体化合物(III)。随后用最少的去离子水配成溶液，经阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩得到氯化双季铵盐氯胺前体化合物(Ⅳ)。

b.将氯化双季胺盐氯胺前体化合物(Ⅳ)完全溶解于叔丁醇-水的混合溶液中，