[发明专利]一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法。本发明的罗米地辛醋酸盐晶型改善了罗米地辛的溶解度和稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛醋酸盐剂型开发提供研究基础。

技术领域

本发明涉及一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法。

背景技术

罗米地辛(romidepsin，又名FK228、FR901228，商品名Istodax)是一类环肽类抗肿瘤抗生素，最初是由Ueda(J.Antibiot.1994，47(3)：301一310)从一株紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum WB968)中分离得到的。罗米地辛是一个环肽结构，各个氨基酸或者氨基酸衍生物通过肽键相连接，结构存在一个二硫键结构，该二硫键是罗米地辛作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)发挥作用的关键位置，当罗米地辛进入细胞后，其二硫键能够被还原型谷胱甘肽还原成巯基，此时巯基与HDAC活性中心的Zn²⁺耦合，从而抑制HDAC活性。

罗米地辛的化学结构

罗米地辛主要通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。目前罗米地辛已经被FDA批准用于复发型皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周皮肤T细胞淋巴瘤(PCTL)的治疗。近年来罗米地辛不仅被广泛的应用于肿瘤的治疗，同时研究者还发现罗米地辛能够激活人体内潜伏的HIV病毒，该项研究的发现为HIV的治疗提供了一种新的可能。所以对罗米地辛的研究具有巨大的应用价值。

罗米地辛极性较小，几乎不溶于水，溶于乙醇，正是由于这个原因目前临床罗米地辛主要以混悬的注射剂的形式存在，同时罗米地辛本身还存在稳定性的隐患，尽管这些可能存在的不足，罗米地辛已经表现出了抗肿瘤和作为逆潜伏剂在HIV治疗领域中的应用，所以开发罗米地辛相关的盐，改善罗米地辛的溶解度和提高其稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛盐的剂型开发提供研究基础。

不同晶型在多种物理化学性质上都可能存在差异，包括稳定性、溶解度、生物利用度、药理活性以及毒性等。不同晶型将直接影响罗米地辛的药品质量，同时不同晶型的研究将对扩展罗米地辛新制剂的研究和开发，具有重大的意义。

专利US7611724B2公开了罗米地辛的晶型A和晶型B。专利W02012009336公开了罗米地辛的晶型C、D、E、F、H、1、J、K、L和N，同时还公开了其无定型形式。专利申请201410460411·9公开了罗米地辛的O晶型。目前所使用的罗米地辛主要是A晶型，这是因为A晶型的罗米地辛稳定性、溶解性相对其他晶型要高。

罗米地辛是一种潜力巨大，并且有益于人类疾病控制和治疗的药物，目前虽然有一些罗米地辛晶型的报道，但是对于很少有罗米地辛盐的晶型的报道。

发明内容

本发明针对罗米地辛的溶解度差、不稳定，很少有罗米地辛盐的晶型报道等缺陷，而提供了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法。本发明首次公开了一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法，并使用XRPD、DSC、IR以及单晶衍射的手段进行表征；本发明的罗米地辛醋酸盐晶型改善了罗米地辛的溶解度和稳定性，能够扩展罗米地辛在肿瘤治疗和HIV治疗领域方面的应用，同时还能够为更多罗米地辛醋酸盐剂型开发提供研究基础。

本发明提供了一种罗米地辛醋酸盐晶型。所述的罗米地辛醋酸盐晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.388±0.2°、9.965±0.2°、10.93±0.2°、11.403±0.2°、13.895±0.2°、14.838±0.2°、15.195±0.2°、16.418±0.2°、18.138±0.2°、20.779±0.2°、21.528±0.2°、22.873±0.2°、24.014±0.2°和26.244±0.2°。