[发明专利]一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法

说明书

本申请公开了一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，至少包含以下步骤：将2，3，3‑三甲基‑4，5‑苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物反应，重结晶，得到有机铵盐；将有机铵盐、环己烯衍生物、乙酸钠的溶液反应，将产物与醇和醚类混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料。所述方法合成路线短、工艺简单、无需贵重金属的催化、产率高、提纯方法简单无需层析柱分离且所耗溶剂少，极大的提高了此类染料的制备效率，可实现低成本批量生产。在七甲川苯并吲哚花菁的生产及应用研究方面均具有重大意义；制备得到的七甲川苯并吲哚花菁染料含有脂肪链取代N结构，其具有或单独具有近红外光吸收、荧光显影。

技术领域

本申请涉及一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，属于多甲川苯并吲哚花菁染料的制备领域。

背景技术

七甲川花菁染料中的吲哚菁绿是唯一被美国食品药品监督管理局批准可用于临床显影光热治疗的近红外染料。其衍生物新吲哚菁绿属于七甲川苯并吲哚花菁染料中的一种。这一类染料在808nm附近的近红外光区具有较强的吸收效果，其可作为其他医学诊疗方法(如MRI、PET、SPECT、超声回波扫描技术、放射摄影术或断层摄影术)的互补成像技术，同时也用做光热治疗的光敏剂，在生命科学和生物医学研究中具有重要的研究价值和应用价值。

七甲川苯并吲哚花菁染料具有多个可改性位点，可大大拓展此类染料与小分子药物等的联合使用。目前，市面所售的七甲川苯并吲哚花菁仅新吲哚菁绿(IR-820)一种，且纯度低(80％)，售价高(1324元/1g)。同时其不同衍生物生产纯化过程需要进行大量条件筛选且耗费大量有机溶剂，因此本领域需要开发一种新的适用于工业化的七甲川花菁苯并吲哚染料及其制备纯化方法。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，该方法合成路线短、工艺简单、无需贵重金属的催化、产率高、单次反应量大提纯方法简单无需层析柱分离且所耗溶剂少，极大的提高了此类染料的制备效率。可实现低成本批量生产。在七甲川苯并吲哚花菁的生产及应用研究方面均具有重大意义。

所述七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，至少包含以下步骤：

(1)将2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物在封闭环境下，70～150℃融溶反应4～24小时，重结晶，得到有机铵盐；

其中，所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物的结构式如式(I-1)所示，亲核取代化合物的结构式如式(I-2)或式(I-3)所示，有机铵盐的结构式如式(I-4)或式(I-5)所示：

式(I-1)中，R₂选自氢、C₁～C₄烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；

式(I-2)中，R”选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自氟、溴、碘或氯；

式(I-3)中，R”'选自n选自0至14之间的任一正整数；

式(I-4)中，R₄选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、磺酸基或酯基；m＝1；式(I-5)中，R₅选自羧酸根或磺酸根；

(2)将含有步骤(1)中得到的有机铵盐、环己烯衍生物、乙酸钠的溶液在封闭环境下，50～80℃反应8～48小时，待溶剂完全挥发，将产物与醇和醚类混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料；

其中，所述环己烯衍生物的结构式如式(I-6)所示：

式(I-6)中，R₃选自氢、C₁～C₄烷基中的一种；c选自0、1、2或3。