[发明专利]一种曲格列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种曲格列汀的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

曲格列汀琥珀酸盐(Trelagliptin succinate)，化学名：(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲腈琥珀酸盐，是由武田制药公司研发的新型DPP-IV抑制剂。2015年3月26日，在日本批准上市，主要用于长期Ⅱ型糖尿病的治疗，每周用药一次，能有效改善患者病情，使用方便且提高了患者顺应性，不良反应少，因此它是一种新颖的、有潜力的治疗Ⅱ型糖尿病的药物。

曲格列汀的结构如下：

现有技术中通常，US2012197018，US20090275750，US2008108807，WO2015092805报道的曲格列汀的合成方法主要是以4-氟-2-卤甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，制得中间体2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈，再与(R)-3-氨基哌啶进行胺解反应制得曲格列汀。此方法路线较短，但后处理操作繁琐，所用试剂和中间体价格昂贵，不易购得。

分析已有技术路线可知，4-氟-2-卤甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶是关键中间体，其中3-甲基-6-氯尿嘧啶是曲格列汀合成的关键技术之一。合成3-甲基-6-氯尿嘧啶的反应包括丙二酸二乙酯与甲基脲的环合和卤代反应，制备1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的反应中，反应条件苛刻，反应时间达72h，且收率较低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种曲格列汀的制备方法，本发明是一种简单、适合于工业化生产的曲格列汀合成方法。

本发明所采取的技术方案是：一种曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：

(1)甲基尿素在醇中，金属钠催化下与丙二酸二乙酯反应得到1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮；

(2)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮与三氯氧磷在控制温度的条件下反应，生成3-甲基-6-氯尿嘧啶；

(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶在碱性催化剂的作用下，在混合溶剂中与2-溴甲基-4-氟苯甲腈发生亲核取代反应，得2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈；

(4)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐与2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈在碱的作用下反应得目标化合物。

优选的低级醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种。

优选的低级醇为乙醇，需要无水化处理。

优选的控制反应温度的方式为先低温，后高温。

优选的控制反应温度的方式为0～5℃反应0.5h，高温为60℃反应1h。

优选的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺中的一种。

优选的碱性催化剂为N，N-二异丙基乙胺。

优选的混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮和甲苯。

优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种。

优选的碱为碳酸钾。

本发明在合成1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的反应中，采用无水乙醇作溶剂，反应时间由72h缩短为24h，大大缩短了反应周期，收率较高。

制备3-甲基-6-氯尿嘧啶的后处理时，将反应液加入到甲醇中，可避免剧烈放热导致喷料的危险。

制备2-((6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-4-氟苯甲腈的反应中，采用甲苯和N-甲基吡咯烷作为溶剂，产物纯度和收率较高。合成路线如下：

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下缩短反应时间，提高产品质量的曲格列汀合成方法。

具体实施方式

实施例

一种曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：

(1)1-甲基嘧啶-2，4，6-三酮的制备