[发明专利]一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺

说明书

本发明公开了一种2,6‑二溴苯甲磺酰氯的制备工艺。包含以下步骤：以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6‑二溴苯甲磺酰氯。此工艺所用原料廉价易得，用NCS替代氯气作为氯化试剂安全性好，有利于实际应用。

技术领域

本发明涉及一种新的2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。

背景技术

磺酰氯类化合物是合成芳磺酸酯、磺酰胺类盐酸盐、磺胺类药物活性分子的重要中间体，被广泛应用于抗菌、抗病毒、抗原虫、抗肿瘤、抗高血压、抗惊厥、抗青光眼、HIV蛋白酶抑制剂等药物的合成过程。2,6-二溴苯甲磺酰氯中2-和6-位被Br取代，有利于衍生出更复杂的苯甲磺酰胺活性药物分子。

目前，2,6-二溴苯甲磺酰氯的合成方法有以下两种：

WO2006128142报道的以2,6-二溴甲苯为原料，在过氧化苯甲酰催化下与NBS反应生成1,3-二溴-2-(溴甲基)苯，然后与硫代乙酸钾反应生成硫代乙酸苄酯，最后在氯气和乙酸钠作用下得到目标产物。此路线需要使用运输、储存、使用均存在较大安全风险的氯气，生产的安全风险高。

WO2009063180报道的以2,6-二溴苯甲磺酸钠为原料与五氯化磷反应生成目标产物。此路线所用原料无市售，自制困难，生产成本高。

综上所述，现有的合成方法存在安全风险高，原料昂贵等问题，不利于生产应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种新的2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺。以解决现有技术中原料昂贵，安全风险高等问题。

本发明的技术方案：一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备方法，包括：以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6-二溴苯甲磺酰氯。

所述(1)步骤反应是将1.6eq的二异丙胺加入干燥THF中，N₂保护下，降温至-78℃，缓慢滴加1.6eq的正丁基锂，保温搅拌30-45min，加入1eq的间二溴苯，保温反应1-1.5h，滴加1.6eq的DMF，继续保温反应1.5-2h。

所述(2)步骤反应所用溶剂为：甲醇；还原剂为：硼氢化钠；反应温度为：室温；反应时间为：0.5-1h；还原剂与2,6-二溴苯甲醛的投料摩尔比为：1.5:1。

所述(3)步骤反应是将1eq的2,6-二溴苯甲醇加入THF，降温至0℃，缓慢滴加3eq的SOCl₂，保温反应1-1.5h，缓慢升至室温反应4-6h。

所述(4)步骤反应所用溶剂为：甲醇；取代试剂为：硫脲；反应温度为：25～70℃；反应时间为：0.5～2.5h；取代试剂与2-氯甲基-1,3-二溴苯的投料摩尔比为：1:1～1.3:1。

所述(5)步骤反应所用溶剂为：乙腈；试剂为：盐酸和NCS；反应温度为：室温；反应时间为：5.5～8.5h；盐酸与[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的投料摩尔比为：1:1～1.4:1；NCS与[(2,6-二溴苯基)甲巯基]甲脒盐酸盐的投料摩尔比为：1:1～1.4:1。

本发明的有益效果：本发明以间二溴苯为起始原料，经酰化、还原、氯代、取代及磺酰氯化五步反应得到目标化合物2,6-二溴苯甲磺酰氯。此工艺所用原料廉价易得，用NCS替代氯气作为氯化试剂安全性好，有利于实际应用。

具体实施方式

实施例1

A.2,6-二溴苯甲醛的制备