[发明专利]一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种6‑氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用，该制备方法包括以下步骤：在盐酸与醇的混合液中，6‑APA与亚硝钠进行氯代反应得到6‑氯青霉烷酸(AT‑0)；AT‑0经非水溶性溶剂提取后，与双氧水发生氧化反应，得到6‑氯‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑巯基‑1‑氮杂双环[3.2.0]正庚烷‑2‑羧酸(AT‑1)；AT‑1在非水溶性溶剂中，与ATMD反应，得到氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯(AT‑2)。在本发明还提供一种采用AT‑2湿品制备青霉烷亚砜酸二苯甲酯的方法。因青霉烷酸的溴代物与青霉烷亚砜酸二苯甲酯的溴代物，没有他们的氯代物稳定，所以本发明的摩尔收率远远高于现有技术。

技术领域

本发明属于抗生素β-内酰胺酶抑制剂药物的中间体制备技术领域，具体涉及一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用。

背景技术

自抗生素类药物发明后，在临床上挽救了大量的生命，给人类的健康创造了巨大的福祉。与此同时，随着抗生素的大规模应用，那些病原菌对抗生素的免疫力(耐药性)越来越强大和越多，从而造成大量抗生素品种在临床上的淘汰或剂量大幅增加。

后来科学家发现，造成病原菌耐药性的关键因素是：病原菌进化出一种能降解抗生素的酶(如：β-内酰胺酶)，它能在抗生素杀死病原菌之前分解掉抗生素，从而使抗生素失去了或部分损失了抗菌作用。

他唑巴坦是一种不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，其钠盐与某些青霉素类、头孢菌素类等抗生素药物联合用药，可大幅度提高药效。主要是他唑巴坦钠有效抑制了病原菌中的β-内酰胺酶的活性，使其不再对抗生素进行降解。

青霉烷亚砜酸二苯甲酯是他唑巴坦结构的主要母核。在传统的合成工艺中，得到这个母核通常要合成为溴代物，再经过还原制备成青霉烷亚砜酸二苯甲酯，工艺中用到了溴素和过氧乙酸等原料，存在着很大的安全生产隐患，且硫酸、焦亚硫酸钠和碳酸氢钠等无机盐的运用，给该工艺三废处理增加了极大成本。

文献Antimicrobial Agents and Chemotherapy，56(5)，2713-2718；2012 公开了以“6-氨基青霉烷酸”为起始原料，经单溴化、氧化、酯化和还原等步骤制备“青霉烷亚砜酸二苯甲酯”的技术，总摩尔收率为50％，合成路线如下：

该工艺使用了大量的溴化钾、硫酸、亚硝酸钠等无机盐，且还使用了过氧乙酸等危险试剂，在环保和安全方面的问题增加了该工艺的工业化生产成本。

文献《中国抗生素杂质》(4,309-310；2001)报道了以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经双溴化、氧化、酯化和还原等步骤合成青霉烷亚砜酸二苯甲酯，总摩尔收率为45.6％，合成路线如下：

该工艺因其采用溴素和过氧乙酸等原料、环保和安全问题突出，且存在中间体性质不稳定，储存使用困难，收率偏低，工业化不成熟等问题。

专利CN201010275593、CN201110368936、CN201210131170、 CN201310016054、CN201410099381等报道了以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经溴化、氧化、酯化和还原等步骤合成青霉烷亚砜酸二苯甲酯，总摩尔收率为72％，合成路线如下：

因其采用溴素和过氧乙酸等原料、环保和安全问题突出，且存在中间体性质不稳定，储存使用困难，收率偏低，工业化不成熟等问题。

发明内容

针对现有生产技术中存在三废量大、总收率低、安全性低等缺陷，本发明提供了一种生产三废产生量低、总摩尔收率更高、安全性更高的抗生素中间体的制备技术。

本发明提供了一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：