[发明专利]取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法

说明书

本发明提供了一种取代噻吩‑3‑酮类化合物的连续性合成方法。该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；连续性合成方法包括：将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物；将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩‑3‑酮类化合物，取代噻吩‑3‑酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构。上述制备方法在连续化的合成装置中进行，有利于降低副反应的发生，提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，进而提高了产品收率；还大大缩短了反应的时间，从而有利于降低工艺成本。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法。

背景技术

四氢噻吩-3-酮为无色至淡黄色液体，呈葱蒜、肉、蔬菜和奶油似香气。四氢噻吩-3-酮是一种重要的食品香料添加剂，同时也是许多活性药物中间体的原料，比如替卡西林钠，硫培南。因而四氢噻吩-3-酮是一种应用范围广泛、市场需求量大的化工原料。

四氢噻吩-3-酮的合成路线主要有：

已有文献公开了以1-氯-4-碘丁酮与硫化钠直接反应合环缩合即得到目标产物，该方法合成1-氯-4-碘丁酮的原料成本高，而且反应复杂，难以规模化生产。

另一篇文献以巯基乙酸乙酯与丙烯酸甲酯为原料，在哌啶的催化下，通过迈克尔加成反应制得了硫醚二酯中间体。在碱的条件下，该中间体发生迪克曼缩合反应后，进一步在酸条件下，脱去羧基，制得四氢噻吩-3-酮，总收率为50wt％。该合成工艺使用乙醚作为溶剂，由于乙醚的闪点较低，因而在生产上会存在较大的风险。总收率为40～50wt％，且生产过程中会产生较多的废水，虽然路线被许多厂商采用，但面临巨大的环保压力。

又一篇现有报道公开了一种以巯基乙酸和丙烯酸为原料，在醋酸铵的催化作用下，得到Michael加成产物。然后将上述Michael加成产物在氢氧化钡和环丁砜溶剂里，在高温条件下进行脱羧反应，制得四氢噻吩-3-酮。该合成路线中，虽然路线短，但收率只有44wt％。反应过程中用到氢氧化钡，必然产生剧毒的钡盐，并产生大量的褐色聚合物，不易处理，给环境带来巨大的危害。

还有一篇现有报道提供了一种在金属乙酸盐及共催化剂(对甲苯磺酸钠)的催化条件下，使取代巯基乙酸和取代的丙烯酸底物进行迈克尔加成反应，并进一步在高温条件下进行合环脱羧反应，制得四氢噻吩-3-酮产物。金属乙酸盐的成本较高，提高了工艺成本。

上述合成方法存在成本高、环保性差、合成路线长等缺点。更为明显的是，上述合成方法均采用批次性生产工艺，一方面这需要操作者实时监控反应进程，实时进行人工作业，极大地提高了操作者的劳动强度，不符合工业化的发展趋势；另一方面批次性生产工艺还会导致产品的品质波动性较大及原料转化率低的问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，以解决采用批次性合成工艺制备取代噻吩-3-酮类化合物时存在的操作者劳动强度大、产品品质波动性大及原料转化率低的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；该连续性合成方法包括：

将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，

式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，

(Ⅲ)，