[发明专利]N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法

说明书

本发明公开了N‑乙氧羰基‑4‑羟基哌啶的合成方法，属于有机化学技术领域。在催化量氯化铵存在下，4‑羟基哌啶加入六甲基二硅胺烷中回流反应得到4‑三甲硅氧基哌啶，接着该中间体与碳酸二乙酯在高温下密封反应得到N‑乙氧羰基‑4‑羟基哌啶。该方法具有原料易得，成本低廉，工厂操作简便，收率高的特点。本发明合成中，避免了剧毒品氯甲酸乙酯的使用，为该化合物的合成提供了一种方法。

技术领域：

本发明属于有机化学中技术领域，具体涉及N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法。

背景技术：

N-乙氧羰基-4-羟基哌啶，英文名称：N-ethoxycarbonyl-4-hydroxy piperidine，CAS:65214-82-6，微黄色澄清液体，是重要的医药中间体，可以用来合成钙离子拮抗剂苯磺酸左旋氨氯地平,作为第三代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是新一代钙通道阻滞药和降压药。不仅能有效控制血压，毒副反应低，而且可以改善心脏功能，降低心、脑血管病死率及病残危险。

目前N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法报道较少，第一种为4-羟基哌啶和氯甲酸乙酯反应；第二种为4-哌啶酮盐酸盐与氯甲酸乙酯反应后经还原得到。两种方法均使用到剧毒品氯甲酸乙酯，不适合工业化生产。

综上所述，研究N-乙氧羰基-4-羟基哌啶制备方法，探索其合适的合成路线，完成工业化生产工艺的途径探索，还是有很大的必要。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明提供了一种新的途径：在催化剂存在下，4-羟基哌啶加入六甲基二硅胺烷中回流反应得到4-三甲硅氧基哌啶，接着该中间体与碳酸二乙酯在高温下密封反应得到N-乙氧羰基-4-羟基哌啶。

N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的合成方法，经过两步反应后得到，其特征在于，反应路线如下：

包括如下步骤：

第一步，4-羟基哌啶加入六甲基二硅胺烷中，升温回流反应，反应结束蒸馏掉多余的六甲基二硅胺烷后得到4-三甲硅氧基哌啶；

第二步，4-三甲硅氧基哌啶与碳酸二乙酯在高温下密封反应得到N-乙氧羰基-4-羟基哌啶。

进一步地，第一步中，加入催化量氯化铵，氯化铵加入量为4-羟基哌啶的当量的1-3mol％。

进一步地，第一步中，六甲基二硅胺烷既作反应溶剂又作反应原料。不添加氯化铵时，反应可以进行，但速度明显减慢，20小时内也可以反应完全。

进一步地，第二步中，4-三甲硅氧基哌啶与碳酸二乙酯当量比为1：2-5。

进一步地，第二步中，反应温度为150～180℃。

本发明的优点是：

1、合成路线新颖，原料易得、操作简便、反应收率高。

2、避免了剧毒品氯甲酸乙酯的使用，易于实现工业化。

具体实施方式

实施例1

1、500mL三口瓶内，氮气保护下，加入六甲基二硅基胺烷242.1g(1.50mol)、4-羟基哌啶50.6g(0.50mol)和氯化铵0.27g(5mmol)，加热回流2小时，TLC中控原料反应完全，降温，减压浓缩出剩余的六甲基二硅基胺烷，0-10℃下向残余物中缓慢加入150mL甲醇，室温搅拌1小时，减压浓缩后得黄色油状物产品86.7g，经GC-MS确认结构正确：m/z 173.12，所得产品不经纯化直接进行下步反应。