[发明专利]一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法

说明书

本发明涉及一种式(I)表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，以5‑脱氧阿拉伯糖为原料，在乙酸酐存在下，经乙酰化反应得到中间体DL‑1，DL‑1在乙酸催化下与苯肼反应，得到中间体DL‑2；DL‑2与硫酸氨基密啶在无水高氯酸锂催化下关环，得到中间体DL‑3，不经纯化直接被碘单质氧化后得到中间体DL‑4；DL‑4经氢氧化钾水解得到L‑生物喋呤(DL‑5)；L‑生物喋呤经铂催化剂还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。该路线操作简便，收率高，路线总收率70％以上，终产品纯度达99.5％以上，能耗低，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种盐酸沙丙蝶呤（Sapropterin dihydrochloride）的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传性疾病．因肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏或者四氢生物蝶呤合成酶、二氢生物喋呤还原酶缺陷而导致苯丙氨酸代谢障碍。目前盐酸沙丙蝶呤是PKU的唯一治疗药物，它是人工合成的四氢生物蝶呤(BH4)，是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，使用盐酸沙丙蝶呤治疗PKU被称为BH4替代疗法。

盐酸沙丙蝶呤，化学名为（6R）-2-氨基-6-[（1R，2S）-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢-4（1H）-蝶啶二盐酸盐，结构式如下式（I）：

（I）

目前，盐酸沙丙蝶呤的常用路线（Helvetica Chimica Acta，1985，68，1639-1643和US2015291590A1）如下：

该路线以5-脱氧-L-阿拉伯糖（DL-SMA）为原料，先与苯肼缩合制得苯腙类化合物（DL-6），然后其经过乙酰化得到2,3,4-O-三乙酰基-5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙（DL-2），然后苯腙与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（DL-SMB）环合、氧化、水解、氢化得到终产品盐酸沙丙蝶呤。该路线的缺点是DL-6化合物不稳定，在下一步上保护基时苯胺基容易脱去，生成较多杂质。根据US2015291590A1所述路线制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的HPLC图见说明书附图3，可以看到，终产品中有一个较大的杂质难以去除。并且该路线在处理中间体DL-3和DL-4时，都进行了柱层析，不适用于工业化生产。

专利CN101959891在合成中间体DL-5时，利用双相混合液水解，杂质留在有机相正丁醇中，水相含产物，纯度虽高收率较低，并且使用了令人反胃且易燃的有机溶剂正丁醇。

专利WO2016189542A1中，在合成中间体DL-5时，利用化合物能够成钾盐的性质，通过常规的调节水溶液pH值的方法，对中间体DL-5进行纯化，操作复杂，收率较低。

因此现有路线中均存在各种不足之处，我们需要一条更优化的路线来生产该药物。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明人经过大量的条件实验，修改工艺路线，优化中间体纯化精制方法，以DL-SMA（5-脱氧阿拉伯糖）为原料，先乙酰化再在酸催化下与苯肼发生席夫碱化反应得DL-2，然后DL-2与氨基嘧啶（DL-SMB）反应关环得中间态DL-3，通过一锅法氧化得到重要中间体DL-4，不经纯化在水溶液中直接水解得中间体DL-5，然后调节水溶液的pH值，最后进行离子树脂纯化，得到终产品。

具体地，本发明涉及一种式（I）表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，具体为通过下式（II）表示的反应步骤a-e得到盐酸沙丙蝶呤：

（I）

（II）

a）以5-脱氧阿拉伯糖（DL-SMA）为原料，经乙酰化反应得到中间体DL-1；