[发明专利]阿哌沙班杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿哌沙班杂质6‑(4‑((5‑氨基‑5‑氧代戊基)氨基)苯基)‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑4，5，6，7‑四氢‑1H‑吡唑[3，4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺(化合物7)的制备方法，以化合物1、2为起始物料，经取代、N‑端Boc保护、环化、碱解4步反应得到化合物7：为阿哌沙班的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品。

技术领域：

本发明涉及一种阿哌沙班杂质的制备方法，属于医药技术领域。

发明背景：

阿哌沙班(Apixaban)是一种由百时美-施贵宝和辉瑞共同研发的可口服、高选择性、可逆性、竞争性的Xa因袭直径凝血抑制剂，用于预防和治疗血栓。临床主要用于预防接受择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者的静脉血栓(VTE)形成。2012年FDA批准用于治疗非瓣膜性房颤的治疗，并且对预防急性冠脉综合征(ACS)患者卒中也有积极效果。

6-(4-((5-氨基-5-氧代戊基)氨基)苯基)1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3， 4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物7)是阿哌沙班在碱性分解的副产物：

该杂质在合成过程中随着碱浓度增加和反应时间延长会明显增加，由于其结构与阿哌沙班相似，难以用过柱层析或重结晶方法等纯化手段除去，目前未见相关的制备方法报道。

随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物7的制备方法，提供合格的对照品，能够对阿哌沙班的质量控制起到积极的作用。

发明内容：

本发明的目的是提供一种阿哌沙班杂质化合物7的制备方法。

本发明的技术方案是供一种阿哌沙班杂质化合物7的制备方法，其特征在于，依次包括下列反应步骤：

a化合物1与化合物2在碱作用下得到化合物3；

b化合物3与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物4；

c化合物4与化合物5在碱作用下反应，后酸化，得到化合物6；

d化合物6在甲酰胺、金属碱盐作用下，得到化合物7；

其中，化合物2中X为卤素，选自氯、溴、碘。

根据本发明，步骤a所述的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种；所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯中的一种。

根据本发明，优选的，步骤a中化合物1与化合物2的摩尔比为1：0.5～5.0。

根据本发明，步骤b在碱作用下反应，所述的碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种；反应所用溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。

根据本发明，步骤c所述的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种；酸化所用的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸中的一种；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。

根据本发明，步骤d所述的金属碱盐选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠中的一种；反应所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、乙腈中的一种。

本发明的有益效果是从化合物1、2出发，经4步反应得到化合物7，经柱层析纯化可以得到高纯度的产品，为阿哌沙班的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品。

说明书附图：