[发明专利]氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用

说明书

本发明涉及一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体的合成方法及应用。通式如下，式中a，b，c，d是各自独立的整数。以有机碱为缚酸剂，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯单体与2,4‑二硝基苯磺酰氯在无水四氢呋喃中反应，得到磺酰胺单体；以偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦为催化剂，磺酰胺单体与氟醇单体发生光延反应，经分离纯化，在水溶液中组装。本发明结构中存在强拉电子基团2,4‑二硝基‑苯磺酰胺基团，能够与巯基快速发生亲核取代反应产生仲胺基团，仲胺基团在相应的pKa下发生质子化，从而实现氧化还原反应诱导的pH响应，有助于开发具有多功能的含氟小分子，满足¹⁹F MRI探针开发的需要。本发明合成方法简单，质量稳定，收率高。

技术领域

本发明涉及一种氧化还原诱导pH响应型甲基丙烯酸酯类含氟单体与合成方法和应用。

背景技术

¹⁹F核是一种利于进行核磁共振(NMR)的物质，由于其在生物体内几乎无内源性背景干扰，所近年来利用¹⁹F元素进行核磁共振成像(MRI)的相关研充得到了越来越多的关注。基于水分子(¹H质子)的核磁共振成像，虽然具有很高的灵敏度，但是由于生物组织中存在大量的含水物质的背景信号干扰，使其对于特定位置的成像效果较差。相比之下，¹⁹F在生物体内几乎没有内源性背景干扰，只有极微量的氟以固体形式存在于人体骨骼和牙齿中，因此T2非常短，远低于¹⁹F MRI的检测限。另外，氟的自旋量子数为I＝1/2，旋磁比(γ)与^１H核(42.58MHz/T)很接近，为40.08 MHz/T，灵敏度也达到了氢质子的83%，且¹⁹F元素的天然丰度为100%，因此，¹⁹F核磁共振成像技术拥有巨大的发展潜力。

目前，很多含氟小分子以及含氟高分子被作为示踪剂，应用于¹⁹F核磁共振成像(¹⁹F MRI)中。其中，最常用的分子示踪剂为全氟化碳(PFCs)、全氟聚醚(PFPEs)和全氟冠醚(PFCE)等。在利用¹⁹F将烷烃链上的¹H进行完全取代后，得到的全氟化合物一般具有多个磁等价的氟原子，从而获得高密度¹⁹F的试剂，有利于MRI信噪比的提离。然而，这些物质都不溶于水，无法直接进行生物应用，需要通过乳化如形成胶体、脂质体或借助一些其他表面活性剂改善其生物相容性。但是，这些材料的粒径较大(约200-300 nm)，在生物基质中的稳定性普遍不高，所由于网状内皮系统的作用会阻碍其在生物体内的成像应用。

另外，虽然这些乳液探针具有高的氟密度，但是其稳定性较差，且由于以乳液的形式存在，使得材料的T1増加，降低了成像效率，同时毒性较大的问题也限制了其应用。为了提高单个探针上氟的负载量以提高成像的灵敏度，许多含氟超分子及超枝化纳米探针被合成。但是由于其生物相容性受表面修饰的限制，很少有进行生物体内¹⁹F MRI的具体应用。相比较而言，基于高分子聚合物的氟化物探针具有一定的优势。因为直接将含氟有机配体通过化学键接枝到高分子或脂质体分子结构中，再形成纳米探针，这样有助于材料稳定性的提高及毒性的改善，但是由于减小了氟原子的自由度，所以会导致接枝后的材料T2缩短，使氟信号出峰的峰宽增加，成像信噪比降低。

¹⁹F MRI技术在近年来的研究中表现出的优势，已经使其成为了核磁共振成像领域中最具发展潜力的技术之一。¹⁹F MRI不仅将成为在其他模式成像技术上一种极为有效的辅助手段，而且作为一种具有高空间分辨率的成像探针，将在人类疾病的早期诊断和辅助治疗中发挥巨大的作用。因此，开发具有多功能的含氟小分子，进而构建纳米探针成为亟待解决的问题。

发明内容