[发明专利]联吡啶类生物碱、其制备方法和用途

说明书

联吡啶类生物碱、其制备方法和用途，所述联吡啶类生物碱结构如式I所示。所述联吡啶类生物碱具有肿瘤细胞增殖抑制活性，可作为肿瘤细胞增殖抑制剂或用于抗肿瘤药物开发。 式I。

技术领域

本发明涉及联吡啶类生物碱、其制备方法和用途。

背景技术

《中国居民营养与慢性病状况报告(2015年)》指出，在2012年全国居民慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6％。心脑血管病、癌症和慢性呼吸系统疾病为主要死因，占总死亡的79.4％，其中癌症死亡率为144.3/10万(前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结直肠癌)。而2016年发表于CA:A Cancer_Journal_for_Clinicians一篇报告指出，在中国，癌症已成为诸多疾病死因之首，发病率和死亡率持续攀升，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例，全球几乎22％的新发癌症病例和27％的癌症死亡病例在中国。癌症已成为非常重要的公共健康问题，中国人口基数众多也使得国人的数据对全球癌症防控具有重要意义(Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancerstatistics in China,2015.Ca-Cancer.J.Clin.2016,66:115–132.doi:10.3322/caac.21338)。2011年，Science特刊“向癌宣战四十年Cancer Crusade at 40”指出，癌症在今天仍然是威胁人类的主要疾病，从1971年到现在，美国癌症死亡率的依然维持较高水平，许多类型的癌症如前列腺癌等依旧不可治愈(Kiberstis P,Marshall E.Cancer crusadeat 40.Celebrating an anniversary.Introduction.Science 2011,331:1539)。

随着科学技术和医疗水平的不断发展，人类探索出多种治疗肿瘤的方法，主要分为手术、化疗、放疗、中医药介入多学科综合治疗等(闫胜祥，苑华萍.试论肿瘤治疗方法.中国医师杂志.2002(增刊)，55)。其中，化疗是治疗癌症患者的重要手段之一。化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，但由于化疗选择性差，化疗药在杀死肿瘤细胞的同时，正常细胞和免疫细胞也被大量杀死，副作用和毒害作用极大。化疗可引起肝肾功能受损，胃肠功能紊乱，免疫功能下降，脱发，恶心呕吐等不良后果。几乎所有的化疗药物均可引起肝功能损害，轻者可出现肝功能异常，患者可出现肝区不适，甚者可导致中毒性肝炎；有些化疗药大剂量可引起肾功能损害而出现腰痛、肾区不适等。如何能发现一种药物，在有效杀死患者体内的特定肿瘤时不会伤及维持生命的正常细胞，将会大大提高化疗患者的生存率和生存质量。

发明内容

本发明人致力于开发具有抗肿瘤用途的联吡啶类生物碱。本发明人发现，联吡啶类生物碱在治疗肿瘤方面有着重要的前景。

为此，本发明提供一种式I化合物、其药学上可接受的盐或前药，

其中：

R₁选自：-CH＝N-O-R₄，-COR₅，-CH₂OR₆，-CN，-NH₂；

R₄和R₆各自独立地选自：-H，烷基，烷酰基；

R₅选自：-H，-OH，-NH₂，烷氧基；

R₂选自：-H，烷基，糖基；

R₃选自：-H，-OH，-NH₂，烷氧基；

X选自：-H，卤素，-NO₂，-SO₂R₇，-CO R₈；