[发明专利]一种醋酸乌利司他的合成方法

说明书

本发明公开了一种醋酸乌利司他的合成方法，所述方法包括下列步骤：1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；3)化合物VII与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；4)化合物VIII水解得到化合物IX；5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他。该方法中，由乌利司他获得醋酸乌利司他的反应条件相对温和，不易产生脱甲基乌利司他或氮氧化乌利司他，生产过程更可控。

技术领域

本发明涉及西药的合成方法，具体涉及一种醋酸乌利司他的合成方法。

背景技术

醋酸乌利司他(ulipristal acetate)，其分子式为C₃₀H₃₇NO₄，相对分子质量475.62，系统命名为17α-乙酰氧基-11β(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，是一种孕酮激动药/拮抗，结构式如下所示：

目前醋酸乌利司他的合成路径有多条，比较常用的是如下列方程式所示的Dancsi法:

以该法为列，合成的醋酸乌利司他中，常见的杂质除了中间体8和中间体9(乌利司他)外，还有规定的特定有关物质，如脱甲基醋酸乌利司他和氮氧化乌利司他，以及乌利司他的异构体，如下式所示:

从目前检索到的专利申请可知，由乌利司他制备醋酸乌利司他，通常使用的办法是醋酸-高氯酸和醋酐三组分体系的快速酰化法，该法需要保持温度在-20℃以下，对处理设备要求极高，乌利司他的分子结构易受高氯酸的破坏，使最终得到的产物的纯度也不高。

对于醋酸乌利司他的溶剂性晶体，直接采用溶剂挥发法得到的晶体，往往不能满足《中华人民共和国药典》2015年版中规定的残留溶剂及限度要求。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是为了提供一种以孕诺二烯醇为起始原料、副产物少的醋酸乌利司他的合成方法。该方法中，由乌利司他获得醋酸乌利司他的步骤反应温和、反应彻底，最终产物的相关杂质含量少。

本发明的目的采用以下技术方案实现：

一种醋酸乌利司他的合成方法，反应式如下:

所述方法包括下列步骤：

1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；

2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；

3)化合物VII与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；

4)化合物VIII水解得到化合物IX；

5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他。

进一步地，步骤1)中，孕诺二烯醇、乙二醇、原甲酸三甲酯溶解于二氯甲烷中，冰水浴下加入对甲苯磺酸，升温至30-40℃，搅拌反应至TLC显示孕诺二烯醇反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，干燥，加入吡啶，减压蒸馏得到稠状物，向稠状物中加入甲醇，于0-5℃下搅拌0.5-1h，过滤，干燥，即得化合物VI。