[发明专利]一种醋酸乌利司他的合成方法

权利要求书

1.一种醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于，反应式如下:

所述方法包括下列步骤：

1)孕诺二烯醇在乙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯作用下生成化合物VI；

2)化合物VI经双氧水氧化得到化合物VII；

3)化合物VII与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应得到化合物VIII；

4)化合物VIII水解得到化合物IX；

5)化合物IX与冰醋酸、醋酸酐在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶、高氯酸铁的催化作用下反应得醋酸乌利司他；

将冰醋酸和酸酐按0.1-0.2:1的摩尔比溶解于二氯甲烷中，加入催化量的高氯酸铁，保持0-5℃，滴加至溶有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶和化合物IX的二氯甲烷溶液，反应完全后，倒入5-8倍体积的冰水，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用4-5wt％的柠檬酸和饱和NaHCO₃洗涤，干燥，减压蒸馏，得到醋酸乌利司他；

在该步骤中，化合物IX与冰醋酸、醋酸酐、EDCl、DAMP、高氯酸铁的摩尔比为1:(0.2-0.5):(2-3):(1.05-1.2):(1.05-1.2):(0.1-0.3)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，孕诺二烯醇、乙二醇、原甲酸三甲酯溶解于二氯甲烷中，冰水浴下加入对甲苯磺酸，升温至30-40℃，搅拌反应至TLC显示孕诺二烯醇反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，干燥，加入吡啶，减压蒸馏得到稠状物，向稠状物中加入甲醇，于0-5℃下搅拌0.5-1h，过滤，干燥，即得化合物VI。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中，将化合物VI、六氯丙酮、吡啶溶于二氯甲烷中，0-5℃下滴加双氧水，保持0-5℃搅拌，至TLC监测化合物VI消失，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用硫代硫酸钠水溶液淬灭至水相为中性，干燥，减压浓缩，得化合物VII。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，将镁、碘溶于四氢呋喃中，0-5℃下滴入4-溴-N,N-二甲基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温至35-40℃继续搅拌反应，冷却，加入氯化亚铜，冷却至20-25℃，于5-10℃下滴加化合物VII的四氯呋喃溶液，滴加完毕后，室温下继续反应0.5-2h，加入饱和的氯化铵溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，得到化合物VIII。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中，在0-5℃下向化合物VIII中滴加2M的KHSO₄溶液，滴加完全后，室温下继续搅拌，至TLC监测至化合物VIII消失，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到化合物IX。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)后，还包括步骤6)：将步骤5)得到的醋酸乌列司他采用异丙醇加热溶解，趁热过滤，边搅拌边向滤液中滴加2-3倍体积的正己烷，过滤，滤渣用冰甲醇洗涤，干燥，得醋酸乌利司他精制品。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将醋酸乌利司他加1-2倍重量的乙酸乙酯-正己烷，进行研磨，过滤，干燥，得醋酸乌利司他精制品。