[发明专利]治疗肠易激综合征的尼氟酸结肠靶向制剂及其制备方法

说明书

本发明公开一种治疗肠易激综合征的尼氟酸结肠靶向制剂及其制备方法，该尼氟酸的结肠靶向制剂采用两步法，先将尼氟酸包载于高分子材料中形成纳米胶束，再进一步将该纳米胶束包裹于微丸中而得。该制剂经口服后药物集中于结肠部位释放，提高药物与结肠病灶部位的黏附率，进而显著提高结肠部位的药物浓度。降低药物对胃肠道的副作用同时，充分发挥药物的治疗作用。

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种尼氟酸结肠靶向制剂及其制备方法。更确切地讲，本发明涉及一种可靶向至结肠部位释放尼氟酸并在结肠炎症部位滞留较长时间的微丸及其制备方法。

背景技术

肠易激综合征(IBS) 是一种常见的、以慢性腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠道疾病，主要功能异常部位在结肠。普遍认为慢性内脏痛觉敏化是IBS患者腹痛和肠道动力异常主要原因，可能涉及外周结肠及传入神经敏化和脊髓及以上中枢敏化两种机制（Aguas M., et al．，2011；唐洪梅等，2009）。在欧美国家的患病率高达15%，全球患病率呈上升趋势。目前IBS临床治疗以药物为主，但多数药物仅是缓解症状，不能彻底治愈，因此亟待研发新型有效的治疗药物。

慢性疼痛是一种复杂的生理心理活动，由大脑不同部位共同处理，产生包括感觉识辨，情感动机和认知评价三个方面的功能。慢性持续性痛会影响海马的功能，从而产生焦虑症、抑郁症等多种脑功能障碍疾病。研究表明，疼痛不仅是感觉，还是记忆，而海马是记忆的关键部位。长时程增强作为学习记忆突触可塑性的研究模型之一，亦被认为是与疼痛记忆密切相关的神经突触可塑性的生物学基础。有报道称NMDA受体阻断剂AP-7等对IBS内脏痛觉敏化有抑制作用，然而这类非亚型特异性受体阻断剂在发挥镇痛作用时，多伴有运动障碍等较严重的全身毒副作用。因此，国内外高度关注能直接抑制外周或中枢敏化的亚型特异性受体阻断剂的治疗价值，从中寻找安全有效的治疗药物为重要的研发方向。

尼氟酸（Niflumic acid）是一种非甾体抗炎镇痛药，临床上多用于风湿性疼痛等躯体痛的治疗。新近研究发现，尼氟酸是超极化激活环核苷酸门控阳离子通道2亚型（HCN2）的特异性阻断剂，能选择性作用于HCN2 S4电压敏感区域的外区，从而改变起搏通道的门控作用（Cheng L, et al．，2009）；有报道称HCN2通道在躯体炎性疼痛与神经病理性疼痛中发挥重要作用（Papp I., et al., 2012；Emery EC, et al., 2012），然而尼氟酸对IBS内脏痛是否有治疗作用有待证实。前期研究发现，HCN2蛋白在IBS大鼠内脏痛觉相关中枢上的表达显著增强(刘翠英,2009)；并且在IBS幼鼠腹腔注射尼氟酸，能剂量依赖性抑制其内脏痛觉敏化行为，提高其内脏痛阈(卢大力,2010)；进一步研究又发现尼氟酸还可显著抑制IBS大鼠海马突触长时程增强 (祝福存等,2012)。这些研究结果一致表明HCN2可能参与IBS慢性内脏痛觉敏化的形成，提示尼氟酸可能具有治疗IBS内脏痛的新作用。

口服结肠靶向给药系统是通过不同剂技术使药物经口服后，在胃、十二指肠、空肠、回肠前端不释放，将药物运送至回盲部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种新型定位给药系统。该系统能使药物免受胃肠液的作用，并准确地将药物输送至结肠部位并缓慢释放，不仅可以使药物在病变部位直接释放，增加局部药物浓度，提高便秘、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、Crohn`s病、结肠癌等局部大肠疾病的治疗效果，而且还可以通过药物在结肠的缓慢释放，发挥其长效作用。

众所周知，尼氟酸与其他非甾体抗炎药一样有较严重的胃肠道毒副作用。较之肠溶性药物主要在小肠吸收，结肠靶向给药则是将一药物与某种具有导向作用的载体交联，使该药物定向在结肠释放，从而持续提高结肠中该药物的浓度，充分发挥其药效作用(Vadlamudi H.C.,et al.,2012)。因此，将尼氟酸制成结肠靶向制剂，不仅可避免药物在胃肠道被分解破坏，增加其生物利用度；而且可减轻药物本身对胃肠道的毒副作用，同时提高结肠局部药物浓度，抑制结肠部位的外周敏化，进而发挥其治疗作用。