[发明专利]吡唑啉类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种吡唑啉类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用。本发明涉及的化合物具有通式(I)或(II)所示的结构。本发明还提供该吡唑啉类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与氨肽酶活性异常相关的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种吡唑啉类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和用途，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

氨肽酶N(APN，CD13)是一族II型膜结合糖蛋白，分子量约为150Kd，属于锌离子依赖性金属蛋白酶和氨肽酶M1家族的Gluzincins亚族，以同源二聚体的形式存在于细胞膜，参与底物N端氨基酸的降解。研究证明，氨肽酶N在肿瘤发生、发展、侵袭转移、凋亡及肿瘤血管生成中发挥重要的作用。

(1)氨肽酶N在肿瘤细胞表面高水平表达。该酶可降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞侵袭与转移。细胞外基质在维持细胞连接的稳定性和细胞间信号传导中起着非常重要的作用。细胞外基质的降解还能通过促进存在于其中的生长因子的释放而促进肿瘤的生长增殖(Biol.Pharm.Bull.,2004,27(6):772-776；Int.J.Cancer.,1993,54,137；CancerRes.,1993,53(6):1450-1455)。(2)氨肽酶N能够刺激血管内皮细胞释放肿瘤微血管形成相关因子，促进肿瘤细胞血管生成。APN在新生血管内皮细胞和亚内皮细胞高表达，可方便内皮细胞入侵周围其他组织。这也是血管生成的基本内容，血管生成是肿瘤生长和转移的第一步。(3)氨肽酶N(CD13)是肿瘤干细胞的表面标志物，与肝癌干细胞的生存有着重大关系(J Clin Invest 2010,120(9),3326-3339)。肿瘤干细胞是导致肿瘤化疗耐药、复发和转移的重要原因。(4)APN参与T淋巴细胞依赖的炎症反应。能够表达于抗原递呈细胞表面，降解免疫活性物质(如白介素-8)；还降低了T细胞表面对其抗原的识别能力，同时削弱了巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，使机体免疫力下降。

乌苯美司是至今为止唯一一个上市的药物，具有β-氨基酸的类二肽结构，作为免疫增强剂用于白血病的治疗。其是从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivorecticuli)的培养液中分离得到的，全合成代价昂贵，因而来源有限。现在已经报道的APN抑制剂，大多数为肽或肽的类似物，对体内酶的降解比较敏感，由于体内多种氨肽酶、羧基肽酶或者二肽肽酶的存在，选择性差，很难开发成具有临床应用价值的氨肽酶N抑制剂。另外，肽类抑制剂由于含有多个手性中心，合成难度大，大多来源于天然产物，来源的有限不利于深入的科学研究和将来的大规模生产。因此，开发有效的易合成的非肽类氨肽酶N抑制剂显得非常有必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种吡唑啉类氨肽酶N抑制剂及其制备方法，本发明还提供该化合物的制药用途。

本发明的技术方案为：

一、吡唑啉类氨肽酶N抑制剂

吡唑啉类氨肽酶N抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式(I)或(II)所示的结构：

其中：

R₁是芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，烷基；

R₂是烷酰基，氨基甲酰基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基，烷基；

X是邻位、间位或对位的O原子，S原子；

n是1-6。

根据本发明优选的，R₁是苯基，取代苯基；R₂是烷酰基，氨基甲酰基，苯基，烷基；X是邻位、间位或对位的O原子；n是1或3。

根据本发明进一步优选的，上述化合物为下列之一：