[发明专利]吡唑啉类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.吡唑啉类氨肽酶N抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式(I)或(II)所示的结构：

其中：

R₁是芳基，杂芳基，烷基；

R₂是烷酰基，氨基甲酰基，芳基，杂芳基，烷基；

X是邻位、间位或对位的O原子，S原子；

n是1-6。

2.如权利要求1所述的吡唑啉类氨肽酶N抑制剂，其特征在于：R₁是苯基；R₂是烷酰基，氨基甲酰基，苯基，烷基；X是邻位、间位或对位的O原子；n是1或3。

3.吡唑啉类氨肽酶N抑制剂，其特征在于为下列结构的化合物之一：

4.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于为如下之一：

(1)具有通式I结构的化合物的制备方法如下：

羟基苯乙酮1与各种醛在碱性条件下发生克莱森-施密特反应，生成α，β-不饱和酮中间体2，然后经环合生成中间体3，中间体3在碱性条件下与溴代脂肪酸甲酯反应生成中间体4，最后将甲酯转化为异羟肟酸得到目标化合物5；反应式1如下：

上述反应式1中的试剂和条件：(a)苯甲醛，氢氧化钾，水，乙醇，25℃反应48小时；(b)R₂为甲酰基、乙酰基或者丙酰基时，甲酸、乙酸或者丙酸，水合肼，回流5小时；R₂为氨基甲酰基时，盐酸氨基脲，氢氧化钠，乙醇，回流5小时；R₂为苯基时，硫酸苯肼，氢氧化钠，乙醇，回流5小时；(c)n＝1，氢化钠，N’N-二甲基甲酰胺，25℃反应12小时；n＝3，碳酸钾，N’N-二甲基甲酰胺，80℃反应40小时；(d)羟胺钾，无水甲醇，25℃反应0.5小时；

(2)具有通式II结构的化合物的制备方法如下：

羟基苯甲醛6与各种酮在碱性条件下发生克莱森-施密特反应，生成α，β-不饱和酮中间体7，然后经环合生成中间体8，中间体8在碱性条件下与溴代脂肪酸甲酯反应生成中间体9，最后将甲酯转化为异羟肟酸得到目标化合物10；反应式2如下：

上述反应式2中的试剂和条件：(a)苯乙酮，氢氧化钾，水，乙醇，25℃反应48小时；(b)R₂为甲酰基、乙酰基、丙酰基或者丁酰基时，甲酸、乙酸、丙酸或者丁酸，水合肼，回流5小时；R₂为氨基甲酰基时，盐酸氨基脲，氢氧化钠，乙醇，回流5小时；R₂为甲基时，甲基肼盐酸盐，氢氧化钠，乙醇，回流5小时；(c)n＝1，氢化钠，N’N-二甲基甲酰胺，25℃反应12小时；(d)羟胺钾，无水甲醇，25℃反应0.5小时。