[发明专利]一种缓释阿霉素脂质体的温敏水凝胶制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种可缓释阿霉素脂质体的温敏水凝胶及其制备方法。

背景技术

长效缓释制剂是一种在给药后可在较长时间范围内持续释放药物的制剂。长效缓释制剂可以避免药物因突释而产生的峰谷波动现象，使药物浓度在长时间维持在药效范围内，从而提高药效，降低药物的毒副作用，还可以降低给药频率，提高患者顺应性。

水凝胶是一类生物可降解材料，其通过交联亲水性大分子形成三维网络结构，能够吸收大量组织液和水，在体内环境中可以逐渐降解成小分子，通过新陈代谢和循环系统排出体外。由于其水含量高，跟软组织相似，所以生物相容性良好，已经被广泛用于长效缓释药物制剂的研究领域。其中，温敏型水凝胶在低温和常温下可以溶解在水中形成溶液，从而可以与药物混合进行注射；在注射入人体后，在体温下自发物理凝胶化，从而以水凝胶的方式将药物全部包裹。这类水凝胶在体内可以生物降解，药物随着材料的降解而扩散从而实现缓释。另外，可注射型温敏水凝胶可以实现化疗药物的瘤内注射或瘤周注射，这种注射方法极大的提高了药物在病理部位的浓度，这样在提高药效的同时又降低了药物全身性的毒副作用。然而，这种载体材料通常适用于缓释大分子或难溶性小分子药物，对于易溶的小分子药物往往会导致突释而不利于临床应用。

阿霉素(doxorubicin，DOX)是一种广泛用于临床的蒽环类抗肿瘤药物，其抗瘤谱较广，可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等的化疗。其作用机制主要是阿霉素分子嵌入脱氧核糖核酸而抑制核酸的合成。由于阿霉素属于小分子亲水性药物，在体内容易扩散，可迅速被全身组织摄取，其毒性较大，会对消化道、心脏均造成严重不良反应，阿霉素的毒副作用严重限制了它的临床应用。早期的研究结果表明，通过将阿霉素包载于温敏凝胶并用于肿瘤的原位缓释治疗可提高阿霉素的药效并降低其全身毒性，但该体系的一个缺点即为阿霉素在凝胶中突释显著、缓释效果有限。因此，通过剂型的设计完善实现阿霉素体内靶部位的长效缓释对于肿瘤的常规化疗或术后防复发具有一定意义。

脂质体(liposomes)是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，这种形成的具有双分子层结构的封闭囊泡(vesicles)，在囊泡内水相和双分子膜内分别可以包裹亲水性药物和疏水性药物。脂质体可以通过EPR效应被动靶向浓集在肿瘤部位，并通过其独特的脂质双分子层类膜结构可以与细胞膜相互作用，提高药物的摄取。然而，脂质体包载药物仍然存在药物的渗漏以及脂质体不稳定性的缺陷。

基于以上背景，将阿霉素脂质体包载于温敏水凝胶中，制备一种新型抗肿瘤药物制剂，不仅可以提高药效，亦可显著降低药物本身的毒副作用，提高患者顺应性。这是因为联合脂质体与温敏水凝胶两种包载方法，不仅可以解决传统脂质体的不稳定性，又可以突出脂质体与水凝胶两种剂型的缓释优势。由于阿霉素的释放首先要突破脂质体，其次要从水凝胶中释放出来，因此包载阿霉素脂质体的水凝胶，比起单独水凝胶及脂质体药物，其长效缓释效果更佳，可以确保维持长效的药物释放，避免突释。另外，温敏型水凝胶可通过注射方式实现原位给药，将药物利用物理包裹富集在肿瘤组织周围，这种方法与临床上常用的阿霉素脂质体静脉注射的给药方法相比，可以直接提高局部药物浓度，药物无需进入血液循环后到达病灶部位，避免引起药物全身毒性，保护了正常健康组织，避免阿霉素产生严重的心脏毒性。此外，静脉给药的给药频率较高对患者造成严重的痛苦，而水凝胶的给药方式可以大量减少给药次数，提高患者顺应性。

发明内容

本发明目的在于提出一种可缓释阿霉素脂质体凝胶缓释制剂，其特征在于，以聚乙二醇为亲水嵌段、聚酯为疏水嵌段组成的嵌段共聚物为凝胶载体材料，抗癌药物阿霉素先包载在脂质体中，再将阿霉素脂质体包载于凝胶中。并且这一脂质体凝胶缓释制剂能够有效缓释抗肿瘤药物阿霉素。该凝胶缓释制剂的成分组成及重量百分比例为：聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物4-40％，阿霉素0.1-10％，脂质体溶液50-96％。

本发明的凝胶缓释制剂，其形态可以为溶液或混悬液。

本发明的凝胶缓释制剂，其特征在于，所制备的凝胶制剂具备可注射性，其在低温时处于溶液状态，在25-37℃时能够转变成为凝胶状态。

本发明的的凝胶缓释制剂，其特征在于，药物首先包载于脂质体中，然后包载在温敏水凝胶中。所制备的凝胶制剂可用于瘤内给药或病理部位的原位给药，从而提高对局部的药效，并减少对其它组织器官的毒副作用。